混合性胰腺内分泌和外分泌肿瘤，恶性Mixed pancreatic endocrine and exocrine tumour, malignant

核心定义

混合性胰腺内分泌和外分泌肿瘤（恶性）的综合解析

一、组织病理学详细特征

1. 显微镜下核心表现

   • 混合性成分：肿瘤同时包含神经内分泌分化成分（如类癌或神经内分泌瘤，NET）和外分泌成分（如导管腺癌或胰腺外分泌癌）。
   • 空间分布：
     • 复合型：两种成分混合分布，无明显分界。
     • 碰撞型：两种成分在肿瘤内相邻但界限清晰，无过渡区。
     • 双性型：单个细胞同时表达神经内分泌和外分泌特征（罕见）。
   • 结构特征：
     • 神经内分泌成分：巢状、梁状或菊形团结构，细胞形态一致，核分裂象较少。
     • 外分泌成分：腺泡样、导管样或实性结构，核异型性显著，核分裂象多见。

2. 免疫组化特征

   • 神经内分泌成分：表达 Syn（突触素）、CgA（嗜铬粒蛋白A）、CD56，常伴随 CK（细胞角蛋白）。
   • 外分泌成分：表达 CK、CEA（癌胚抗原）、CA19-9，可能伴随 CK19、MUC1/4。
   • 双标记分析：部分病例可见 Syn/CK 共表达，支持双性肿瘤的诊断。

3. 分子病理特征

   • 驱动基因突变：
     • 神经内分泌成分：MEN1、DAXX/ATRX、mTOR通路异常。
     • 外分泌成分：KRAS、TP53、SMAD4 突变（类似胰腺导管腺癌）。
   • Ki-67指数：通常外分泌成分 Ki-67 显著高于神经内分泌成分，但整体指数因成分比例不同而异。

4. 鉴别诊断

   • 单纯神经内分泌肿瘤（pNET）：仅含神经内分泌成分，无外分泌成分。
   • 单纯胰腺导管腺癌（PDAC）：仅含外分泌成分，无神经内分泌分化。
   • 碰撞肿瘤：需排除两种成分完全分离且无过渡区的“伪混合性肿瘤”。
   • 转移性肿瘤：需排除其他器官来源的肿瘤转移至胰腺。

二、肿瘤性质

1. 分类

   • WHO 2017/2019分类：归类为 混合性神经内分泌-非神经内分泌癌（MiNEN），属于高级别恶性肿瘤。
   • 亚型：根据外分泌成分的恶性程度，分为 腺神经内分泌癌（MANEC） 或 混合性内分泌-外分泌癌（MEEC）。

2. 生物学行为

   • 侵袭性：兼具神经内分泌肿瘤的缓慢生长和外分泌癌的侵袭性，易发生 局部浸润、淋巴结转移及肝转移。
   • 预后：较单纯神经内分泌肿瘤或胰腺癌更差，5年生存率约 20%-30%（取决于肿瘤分期和成分比例）。

三、分化、分期与分级

1. 分化程度

   • 神经内分泌成分：通常高分化（G1/G2），但可伴随局灶低分化区域。
   • 外分泌成分：多为低分化（G3），类似胰腺导管腺癌。

2. 分期

   • AJCC 8th分期系统：
     • T分期：肿瘤大小及局部侵犯（T1-T4）。
     • N分期：淋巴结转移（N0-N3）。
     • M分期：远处转移（M0/M1）。
   • 分级标准：以 外分泌成分的恶性程度 为主导，结合 Ki-67 和核分裂象。

四、进展风险评估

1. 临床高危因素

   • 肿瘤直径 > 3 cm、淋巴结转移、远处转移、术前血清 CA19-9 或 CgA 升高。

2. 病理高危因素

   • 外分泌成分占比 > 30%、Ki-67 > 20%、脉管侵犯、神经周浸润。

3. 复发与转移风险

   • 主要转移途径：血行转移（肝、肺）和淋巴转移。
   • 复发率：术后5年局部复发率约 40%-60%，转移风险与分期密切相关。

五、临床管理建议（可选）

• 手术切除：根治性切除（如 Whipple 手术）是唯一可能治愈的方法。
• 辅助治疗：根据成分类型选择化疗（如吉西他滨）或靶向治疗（如依维莫司）。
• 多学科协作：需结合肿瘤科、外科、放疗科制定个体化方案。

总结

混合性胰腺内分泌和外分泌肿瘤（MiNEN）是一种罕见的高度异质性恶性肿瘤，兼具神经内分泌和外分泌成分的生物学特性。其诊断依赖病理形态学结合免疫组化及分子检测，预后与外分泌成分的恶性程度及分期密切相关。临床需密切监测复发转移，并制定多模式治疗策略。

参考文献

1. WHO Classification of Tumours of the Digestive System (5th ed., 2019).
2. 虞先浚教授团队. 无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱（《癌细胞》, 2020）.
3. 解放军海军军医大学. 胰腺神经内分泌肿瘤诊疗现状（《中华肝胆外科杂志》, 2021）.
4. 中华医学会外科学分会. 胰腺神经内分泌肿瘤诊断治疗指南（2022版）.