神经内分泌瘤，G3Neuroendocrine tumour, grade 3

核心定义

神经内分泌瘤（G3）的综合解析

一、组织病理学详细特征

1. 显微镜下核心表现

   • NET G3：肿瘤细胞呈实性巢状或缎带状排列，细胞形态较一致，核分裂象≥20/10 HPF，Ki-67标记指数通常为20%-55%。
   • NEC（神经内分泌癌）：肿瘤细胞异型性显著，核分裂象＞20/10 HPF，Ki-67标记指数＞55%，常伴坏死。NEC分为小细胞型（SCNEC）和大细胞型（LCNEC）。

2. 免疫组化特征

   • NET G3：
     • 神经内分泌标记物阳性（如Syn、CgA、CD56）。
     • p53野生型（表达缺失或弱表达）。
     • RB蛋白阳性，ATRX/DAXX可能缺失。
   • NEC：
     • 神经内分泌标记物阳性（同上）。
     • p53突变型（强弥漫表达），RB蛋白常缺失。
     • ATRX/DAXX通常阳性。

3. 分子病理特征

   • NET G3：
     • 常见端粒延长相关突变（如ATRX/DAXX缺失）。
     • 部分病例伴 MEN1、SDHx基因突变。
   • NEC：
     • 高频TP53、RB1基因突变。
     • 可能伴随PI3K/AKT/mTOR通路激活。

4. 鉴别诊断

   • 与NET G2的区别：Ki-67指数＞20%且核分裂象＞20/10 HPF。
   • 与NEC的区别：NET G3分化较好（核异型性低、胞质颗粒状），而NEC细胞异型性显著且Ki-67＞55%。
   • 与其他腺癌：需结合神经内分泌标记物及形态学特征。

二、肿瘤性质

1. 分类

   • NET G3：属于分化较好的高级别神经内分泌肿瘤（WHO分级G3），需与NEC严格区分。
   • NEC：分化差的神经内分泌癌（WHO分级G3/G4），恶性程度更高。

2. 生物学行为

   • NET G3：侵袭性较强，易发生局部侵犯及远处转移（如肝、肺）。
   • NEC：高度侵袭性，转移率高，中位生存期常＜1年（若转移）。

三、分化、分期与分级

1. 分化程度

   • NET G3：分化中等至良好（核异型性低，保留神经内分泌分化特征）。
   • NEC：分化差（核异型性显著，胞质少，核分裂象多）。

2. 分期

   • AJCC第八版分期：
     • T分期：肿瘤大小及浸润深度（如T4为侵犯邻近器官）。
     • N分期：区域淋巴结转移。
     • M分期：远处转移（如肝、骨、肺）。
   • 预后提示：M1（转移）患者生存率显著降低。

四、进展风险评估

1. 临床高危因素

   • 年龄＞60岁、肿瘤直径＞5 cm、存在转移。

2. 病理高危因素

   • Ki-67指数＞55%（NEC）、脉管/神经侵犯、坏死。

3. 复发与转移风险

   • NET G3：5年复发率约40%-60%，常见肝、淋巴结转移。
   • NEC：复发率＞80%，转移多见于肺、骨、脑。

五、临床管理建议（仅信息参考）

• 确诊需多学科协作：结合影像（CT/MRI/PET-CT）、免疫组化及分子检测。
• 治疗方案需个体化：化疗（如EP方案：依托泊苷+铂类）为NEC一线选择，NET G3可考虑靶向药物（如mTOR抑制剂）。

总结

神经内分泌瘤G3分为NET G3和NEC两类，核心区别在于Ki-67指数、p53/RB表达及分化程度。NET G3恶性程度较NEC低，但两者均需积极治疗。病理诊断需结合形态学、免疫组化及分子标志物，以指导预后评估与治疗选择。

参考文献

1. WHO Classification of Tumours of the Digestive System (5th ed., 2019).
2. 中华医学会病理学分会《胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2013）》.
3. IHC在NET G3与NEC鉴别中的应用（《临床与实验病理学杂志》2021）。
4. 迟依荷芭丽等. 神经内分泌肿瘤G3诊治进展（中国医学科学院肿瘤医院，2023）.