混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤（MiNEN）Mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasm (MiNEN)

核心定义

混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤（MiNEN）的综合解析

一、组织病理学详细特征

1. 显微镜下核心表现

   • 肿瘤由两种成分混合构成：
     • 神经内分泌成分：如神经内分泌癌（NEC）或神经内分泌瘤（NET），呈巢状、梁状或菊形团结构，细胞核深染、核仁明显。
     • 非神经内分泌成分：如腺癌（腺样结构）、鳞状细胞癌等，表现为异型性腺体或鳞状分化。
   • 两种成分需在形态学上明确区分，且各自占比≥30%（若神经内分泌成分＜30%，需单独标注）。

2. 免疫组化特征

   • 神经内分泌成分：
     • 同时表达神经内分泌标记物：Synaptophysin（Syn）、Chromogranin A（CgA）。
     • 可能表达 CD56、突触素（Syn）。
   • 非神经内分泌成分：
     • 上皮标志物：Cytokeratin（CK）、CEA（癌胚抗原）。
     • 腺癌成分可能表达 CK7、CK20。

3. 分子病理特征

   • 常见基因突变：
     • KRAS、TP53、MEN1（与肿瘤发生及侵袭性相关）。
     • 神经内分泌与非神经内分泌成分可能共享相同突变谱（如TP53突变）。
   • 拷贝数变异（CNV）分析显示不同成分间遗传背景部分重叠。

4. 鉴别诊断

   • 碰撞瘤：两种成分完全独立，无混合区域。
   • 治疗后神经内分泌转化：新辅助治疗后出现的神经内分泌成分需排除。
   • 单纯NET/NEC或腺癌：需确认两种成分均达到诊断阈值。

二、肿瘤性质

1. 分类

   • WHO 2019分类中属于 混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤（MiNEN），需明确两种成分的恶性程度：
     • 若 任一成分恶性（如腺癌+NEC），则归类为 混合性神经内分泌癌（MiNEC）。
     • 若均为良性，则不属MiNEN范畴。

2. 生物学行为

   • 侵袭性强：尤其当神经内分泌成分为NEC（Ki-67>20%）时。
   • 易发生淋巴结及远处转移（如肝、腹膜）。

三、分化、分期与分级

1. 分化程度

   • 非神经内分泌成分主导分化分级：
     • 腺癌分化程度（高、中、低分化）决定肿瘤分级。
     • 神经内分泌成分分级（NET G1-3或NEC）需单独报告。

2. 分期

   • 采用 TNM分期系统（如AJCC第8/9版）：
     • T分期：肿瘤浸润深度（如T3侵犯浆膜，T4侵犯邻近器官）。
     • N分期：淋巴结转移数目（如N2≥4枚）。
     • M分期：是否存在远处转移。

四、进展风险评估

1. 临床高危因素

   • 晚期分期（如IV期，占29%病例）。
   • 神经内分泌成分为NEC（Ki-67>20%）。
   • 淋巴结转移（如N2及以上）。

2. 病理高危因素

   • 神经内分泌成分比例高（如＞50%）。
   • 低分化非神经内分泌成分（如腺癌G3）。
   • 脉管侵犯或神经周浸润。

3. 复发与转移风险

   • 高危患者（如IV期或MiNEC）中位生存期仅 12.3个月（95%CrI 11.3–13.7）。
   • 结肠起源较直肠/肛门预后更差（HR 1.12）。

五、临床管理建议

• 多学科协作：病理、外科、肿瘤科共同制定方案。
• 手术切除：根治性切除是首选（如结肠MiNEN需D3淋巴结清扫）。
• 辅助治疗：
  • 化疗（如XELOX方案：奥沙利铂+卡培他滨）。
  • 针对NEC成分可能需联合放疗。

总结

MiNEN是罕见的混合性肿瘤，兼具神经内分泌与非神经内分泌成分的侵袭性特征。其诊断依赖明确的形态学与免疫组化分型，预后与分期、成分类型密切相关。早期诊断及个体化治疗可改善生存，但总体预后较差（尤其IV期患者）。

参考文献

1. Grillo F, et al. Open Journal of Pathology, 2024.
2. Mohammad A, et al. Mixed Neuroendocrine-Non-Neuroendocrine Neoplasm (MiNEN) of the Colon: A Case Report. Open Journal of Pathology, 2024.
3. WHO Classification of Digestive System Tumors (5th ed., 2019).
4. AJCC Cancer Staging Manual (9th ed., 2025).