匹那西泮Pinazepam

核心定义

一、药物基本属性

• 药品分类
  • 化学药品。匹那西泮是一种通过化学合成方法制备的苯二氮䓬类药物。
• 来源与性状
  • 性状: 匹那西泮在化学上被描述为7-氯-1-(丙-2-炔基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮䓬-2-酮。其物理形态通常为结晶性固体。
  • 历史: 匹那西泮于20世纪70年代由意大利公司Dompe研发上市，商品名Duna。它主要在意大利、西班牙、葡萄牙等欧洲国家用于治疗焦虑和失眠。与其他一些苯二氮䓬类药物相比，其临床应用范围较窄，研究资料相对较少。
  • 定义: 匹那西泮是一种苯二氮䓬受体激动剂，属于中效苯二氮䓬类药物，具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌肉松弛作用。
• 管理级别
  • 级别: 管制处方药 (Rx-C) > 精神药品 (Rx-C2) > 第二类精神药品 (Rx-C2.2)。
  • 原因: 匹那西泮作为苯二氮䓬类药物，具有明确的镇静、催眠和抗焦虑作用，长期或不合理使用存在依赖性和滥用潜力。尽管未被列入联合国《1971年精神药物公约》附表进行国际管制，但在其上市国家（如意大利）被列为处方药并受到国家层面的严格管控（通常属于需要特殊处方的精神药物类别）。根据中国《麻醉药品和精神药品管理条例》对精神药品的定义和目录（涵盖所有苯二氮䓬类衍生物），以及该类药物普遍具有的滥用和依赖风险特性，匹那西泮应归类为第二类精神药品进行管理。
• 临床价值
  • 分类: 历史药物 (H2) - 自然淘汰药。
  • 原因: 匹那西泮曾在特定欧洲国家用于治疗焦虑和失眠障碍。然而，其临床应用从未广泛普及，研究数据和支持其特定优势的文献相对有限。目前，在主流临床实践和国际治疗指南中（如焦虑症、失眠症），匹那西泮未被推荐为首选或常用替代药物。市场上存在更多经过广泛研究、具有更清晰疗效和安全性数据的苯二氮䓬类药物（如劳拉西泮、奥沙西泮）以及非苯二氮䓬类镇静催眠药（如唑吡坦、佐匹克隆）和新型抗抑郁药（如SSRIs/SNRIs用于焦虑）。由于缺乏独特的治疗优势、市场份额极小且未被广泛认可，匹那西泮可被视为在临床实践中已被更优药物自然淘汰的历史药物。

二、核心功效与临床应用

• 核心功效:
  • 镇静
  • 催眠
  • 抗焦虑
  • 抗惊厥
  • 中枢性肌肉松弛
• 临床应用 (基于其上市时的适应症和历史应用)：
  • 短期缓解焦虑症状：用于治疗各种原因引起的焦虑状态、焦虑症。
  • 失眠症的治疗：尤其适用于入睡困难或睡眠维持困难的短期治疗。
  • 酒精戒断综合征的辅助治疗：用于控制戒酒过程中出现的焦虑、激动和震颤等症状（需在严密医疗监护下使用）。
  • 术前用药：在手术前使用以减少焦虑和紧张（此用途可能被其他更常用药物替代）。

三、使用禁忌与注意事项

• 副作用 (常见于苯二氮䓬类药物，匹那西泮应具有类似特性)：

  • 中枢神经系统抑制：嗜睡、乏力、头晕、注意力不集中、精神运动功能受损（影响驾驶和操作机械能力）、反应迟钝、共济失调、言语不清。
  • 认知功能影响：顺行性遗忘（服药后一段时间内发生的事情记不清）、意识模糊。
  • 矛盾反应：少数情况下可能出现兴奋、激动、攻击性行为、失眠加重等反常反应（尤其在老年患者或儿童中）。
  • 胃肠道不适：口干、恶心、便秘。
  • 呼吸系统：高剂量或静脉注射可能导致呼吸抑制，尤其在有基础呼吸系统疾病或合用其他中枢抑制剂（如阿片类药物、酒精）时风险显著增加。
  • 依赖性风险：长期使用（超过数周）可导致躯体依赖和心理依赖。突然停药或快速减量可能引发戒断症状。
  • 戒断症状：焦虑、失眠、激越、震颤、肌肉抽搐、出汗、恶心呕吐、感知觉异常（如感觉过敏）、癫痫发作（罕见但严重，尤其在高剂量长期使用后突然停用）。
  • 耐受性：长期使用后药效可能减弱，需要增加剂量才能达到初始效果。
  • 其他：视力模糊、低血压（罕见）、性功能障碍、肝功能异常（罕见）。

• 禁忌与风险

  • 绝对禁忌:
    • 已知对匹那西泮或其他苯二氮䓬类药物过敏者。
    • 重症肌无力。
    • 严重呼吸功能不全（如严重慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停综合征未控制）。
    • 严重肝功能不全（显著增加蓄积风险）。
    • 急性闭角型青光眼（因抗胆碱能作用可能加重病情）。
    • 妊娠期（尤其是妊娠早期和晚期，有致畸和影响胎儿/新生儿风险，如“松软婴儿综合征”）。
    • 哺乳期（药物可经乳汁分泌，影响婴儿）。
  • 相对禁忌/慎用情况 (需严格评估获益/风险比):
    • 轻中度呼吸功能不全。
    • 轻中度肝功能不全（需减量并密切监测）。
    • 肾功能不全（活性代谢物可能蓄积）。
    • 有药物或酒精滥用/依赖史（滥用和依赖风险极高）。
    • 严重抑郁症（苯二氮䓬可能加重抑郁症状或引发自杀念头）。
    • 老年患者（对药物敏感性增加，更易出现嗜睡、共济失调、跌倒、认知损害、呼吸抑制；剂量需大幅减少）。
    • 儿童（安全性有效性数据不足，且易出现矛盾反应）。
    • 有步态不稳、跌倒高风险患者。
    • 伴严重躯体疾病的患者。
  • 主要风险:
    • 依赖性与滥用：长期使用极易导致依赖，有滥用倾向者风险极高。属于第二类精神药品管制的原因即在于此。
    • 呼吸抑制：单独使用高剂量或与其他中枢神经系统抑制剂（尤其是阿片类药物、酒精、巴比妥类）合用，可导致严重甚至致命的呼吸抑制、昏迷。这是最危险的急性不良反应。
    • 认知和运动功能损害：显著损害警觉性、判断力、反应时间和协调能力，增加事故风险（如驾驶、操作机械）。
    • 跌倒和骨折风险：尤其在老年患者中，镇静和共济失调作用增加跌倒及导致骨折的风险。
    • 戒断综合征：长期使用后突然停药风险高，症状可非常严重甚至危及生命（如惊厥）。
    • 与其他药物的相互作用：
      • 增强中枢抑制作用：酒精、其他镇静催眠药（巴比妥类、非苯二氮䓬类Z药）、阿片类镇痛药、某些抗抑郁药（如米氮平、曲唑酮）、抗组胺药、抗精神病药等。合用可产生叠加或协同抑制作用，极大增加呼吸抑制和过度镇静风险。
      • 酶抑制剂：如西咪替丁、某些抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑）、某些大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）、HIV蛋白酶抑制剂等，可抑制匹那西泮代谢（主要通过CYP3A4），升高其血药浓度，增加不良反应风险。
      • 酶诱导剂：如利福平、卡马西平、苯妥英钠、圣约翰草等，可诱导CYP3A4活性，加速匹那西泮代谢，降低其疗效。
    • 特殊人群风险：老年人和儿童对不良反应更敏感；孕妇使用有胎儿风险；哺乳期妇女影响婴儿。
    • 矛盾反应风险：尤其在儿童、老年人和有器质性脑病者中。
  • 重要注意事项:
    • 严格处方：仅限短期使用（通常不超过2-4周），用于严重焦虑或失眠的急性期缓解。禁止长期常规用于慢性焦虑或失眠。
    • 剂量个体化：使用最低有效剂量，从最小剂量开始。老年体弱者需大幅减量。
    • 避免突然停药：长期使用后停药必须缓慢、逐渐减量，以避免严重戒断症状。
    • 警示依赖风险：医生应明确告知患者依赖和滥用的风险。
    • 避免合用中枢抑制剂：严禁与酒精、阿片类药物合用。
    • 活动限制：用药期间禁止驾驶、操作机械或进行需要高度警觉性的活动。
    • 监测：长期使用者需定期评估疗效、不良反应和依赖迹象。
    • 优先非药物和非苯二氮䓬治疗：对于慢性焦虑和失眠，首选心理治疗、认知行为疗法（CBT-I）和/或非苯二氮䓬类药物（如唑吡坦、佐匹克隆）或具有镇静作用的抗抑郁药（如曲唑酮、米氮平）。
    • 强调咨询专业医生：患者必须严格遵循医嘱用药，任何关于用药方案、不良反应处理或停药的决策都应在专业医生的指导下进行。切勿自行调整剂量或停药。

参考文献

1. MIMS Online / Micromedex / Martindale: 权威药物数据库，提供药物基本属性、适应症、剂量、药理学、不良反应、禁忌等核心信息（需订阅访问）。
2. World Health Organization (WHO) - International Pharmacopoeia (Ph. Int.) or WHO Model List of Essential Medicines: 作为参考，确认其未列入核心药物目录。查询药物管制状态（如INCB相关报告）。
3. British National Formulary (BNF) / National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Guidelines: 提供基于证据的药物治疗建议，特别是苯二氮䓬类药物的使用原则（强调短期、替代治疗）。BNF收录了有限信息。
4. PubMed/Medline (检索策略示例):
   • Pinazepam AND (pharmacology OR pharmacokinetics)
   • Pinazepam AND (adverse effects OR side effects OR toxicity)
   • Pinazepam AND (dependence OR abuse liability OR withdrawal)
   • Benzodiazepines AND (anxiety disorders/therapy OR sleep initiation and maintenance disorders/drug therapy) AND (guidelines OR practice guideline)
   • Benzodiazepines AND drug interactions
   • Benzodiazepines AND respiratory depression
   • Benzodiazepines AND elderly AND (falls OR cognitive impairment)
5. Lader, M. (2011). Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction, 106(12), 2086–2109. (综述苯二氮䓬的依赖性和合理使用问题)
6. Licata, S. C., & Rowlett, J. K. (2008). Abuse and dependence liability of benzodiazepine-type drugs: GABA_A receptor modulation and beyond. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 90(1), 74–89. (讨论苯二氮䓬滥用依赖的机制)
7. National Institutes of Health (NIH) - National Institute on Drug Abuse (NIDA). Benzodiazepines and Opioids. (强调合用风险)
8. 中国国家药品监督管理局 (NMPA) 相关公告及《麻醉药品和精神药品管理条例》。 (明确国内对苯二氮䓬类药物的管制分类)
9. Riss, J., Cloyd, J., Gates, J., & Collins, S. (2008). Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics. Acta Neurologica Scandinavica, 118(2), 69–86. (虽侧重癫痫，但提供苯二氮䓬类共性药理和PK信息参考)
10. Specific older studies on Pinazepam (when available through PubMed): 例如：
    • Garattini, S., et al. (1977). Pinazepam: a new benzodiazepine with marked anti-aggressive effects in mice. *Psychopharmacology*, 54(2), 159–164. (早期动物研究)
    • Sacchetti, E., et al. (1981). Double-blind comparison of pinazepam and placebo in anxious outpatients. *Current Therapeutic Research*, 30(1), 77–83. (早期临床研究)

(注： 关于匹那西泮本身的详细现代研究文献相对较少，其信息主要来源于药物数据库、综述文献以及基于苯二氮䓬类药物共性药理和风险特征的外推，并严格遵循药品说明书和权威指南对这类药物的总体使用原则和警示信息。)