儿童型弥漫性高级别胶质瘤，H3及IDH野生型Diffuse paediatric-type high-grade glioma, H3-wildtype and IDH-wildtype

核心定义

Diffuse paediatric-type high-grade glioma, H3-wildtype and IDH-wildtype的综合解析

一、组织病理学详细特征

1. 显微镜下核心表现

   • 弥漫性浸润性胶质瘤，细胞密度高，可见异型性星形细胞或原始神经上皮样细胞。
   • 显著的核分裂活性（≥20/10 HPF）、微血管增生和坏死（部分病例可见）。
   • 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性，但缺乏明显的胶质细胞分化特征。

2. 免疫组化特征

   • 关键标记物：GFAP（+）、IDH1（野生型，无R132H突变）、H3K27M（-）、H3G34突变（-）。
   • 辅助标记物：Ki-67增殖指数较高（通常>20%），MGMT甲基化状态不作为主要特征。

3. 分子病理特征

   • DNA甲基化特征：通过全基因组甲基化分析（如EPIC芯片）确定为“pediatric-type”表型，分为三个亚型：
     • pHGG RTK1：与PDGFRA突变或扩增相关。
     • pHGG RTK2：常伴随EGFR突变或扩增，可能与胶质瘤脑膜播散（gliomatosis cerebri）相关。
     • pHGG MYCN：MYCN扩增或过表达，预后较差。
   • 驱动基因：无IDH1/2、H3.3K27M或H3.1K27M突变，但可能伴随BCOR、NF1或SETD2突变。

4. 鉴别诊断

   • 弥漫性中线胶质瘤（H3K27M突变型）：H3K27M阳性，好发于脑干。
   • 成人型IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）：甲基化表型为“adult-type”，常伴TERT启动子突变。
   • H3G34突变型胶质瘤：H3F3A或HIST1H3B/C基因G34突变，多见于青少年幕上或脊髓。

二、肿瘤性质

1. 分类

   • WHO 2021分级：IV级（高度恶性），属于“diffuse paediatric-type high-grade glioma (pHGG)”范畴。

2. 生物学行为

   • 高侵袭性，沿白质束广泛浸润，常累及多个脑叶。
   • 部分亚型（如RTK2）可能表现为胶质瘤脑膜播散（gliomatosis cerebri）。

三、分化、分期与分级

1. 分化程度

   • 低分化：细胞形态异型性显著，缺乏成熟胶质细胞特征。

2. 分期

   • 病理学上无独立分期系统，临床分期需结合影像学（如肿瘤体积、部位）及神经功能状态。

四、进展风险评估

1. 临床高危因素

   • 成人患者（>30岁）、肿瘤位于功能区或脑干、术前神经功能缺损。

2. 病理高危因素

   • MYCN扩增、EGFR突变、RTK2亚型、高Ki-67指数（>40%）。

3. 复发与转移风险

   • 复发常见于原发灶周围或远处脑膜播散。
   • RTK2亚型复发风险较低（中位生存期可达44个月），而MYCN亚型预后最差（中位生存期14个月）。

五、临床管理建议

• 多学科协作：手术最大安全切除、放疗（儿童慎用）、化疗（如替莫唑胺）及临床试验参与。
• 分子分型指导：针对RTK信号通路（如EGFR抑制剂）或MYCN扩增的靶向治疗研究中。

总结

Diffuse paediatric-type HGG（H3/IDH野生型）是WHO 2021新增的独立实体，以特定DNA甲基化亚型（RTK1/RTK2/MYCN）为分子特征，生物学行为高度侵袭。其预后与亚型密切相关，需结合分子检测进行精准分层。

参考文献

1. Diffuse paediatric-type high-grade glioma, H3-wildtype and IDH-wildtype (pHGG): A case series and molecular analysis (2023, Acta Neuropathologica).
2. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System (5th ed.) (2021, IARC Press).
3. Integrated molecular profiling of >2000 paediatric-type diffuse high-grade gliomas (2023, Nature Communications).