弥漫性半球胶质瘤，H3 G34-突变型Diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant

核心定义

弥漫性半球胶质瘤，H3 G34-突变型的综合解析

一、组织病理学详细特征

1. 显微镜下核心表现

   • 高级别特征：多表现为胶质母细胞瘤（GBM）或间变性星形细胞瘤（WHO III-IV级），可见多核肿瘤细胞、钙化及发育异常的神经节细胞成分。
   • 特殊结构：神经细胞卫星现象（神经元被肿瘤细胞环绕）、血管周围聚集及膜下浸润（subpial infiltration），是该肿瘤的重要形态学特征。
   • 低级别表现：少数病例可能呈现低级别胶质瘤特征，但分子特征仍提示恶性潜能。

2. 免疫组化特征

   • 标志性标记：H3.3 G34R/V突变特异性抗体阳性（如H3.3 p.G35R/V）。
   • 胶质标记：GFAP（部分阴性）、p53（过表达）、MAP2/FOXG1（神经元分化标记）。
   • 缺失标记：OLIG2（少突胶质细胞转录因子）阴性，ATRX表达缺失（90%以上）。
   • 其他标记：Syn（突触素）局灶性中等强度表达（约30%病例）。

3. 分子病理特征

   • 核心突变：H3F3A基因第34位甘氨酸突变为精氨酸（G34R）或缬氨酸（G34V），与IDH、H3K27M突变互斥。
   • 共突变：TP53（90%）、ATRX（90%）、PDGFRA（部分）、FBXW7/LRP1B/RB1缺失。
   • 表观遗传改变：DNA低甲基化，MGMT启动子甲基化（约40%）。

4. 鉴别诊断

   • IDH突变型胶质瘤：H3野生型，常伴1p/19q共缺失（少突胶质细胞瘤）或TERT启动子突变（GBM）。
   • H3 K27M突变型DIPG：中线结构起源，H3.3或H3.1 K27M突变，预后极差。
   • 原始神经外胚层肿瘤（PNET）：小细胞为主，无胶质标记，可能伴随H3G34突变。

二、肿瘤性质

1. 分类

   • WHO 2021分类：属于“儿童型弥漫性高级别胶质瘤”，独立分型（中枢神经系统肿瘤第12类）。
   • 分级：默认为高级别（III-IV级），但分级不依赖传统坏死/血管增生标准，分子特征决定恶性程度。

2. 生物学行为

   • 侵袭性：大脑半球弥漫浸润，常侵犯深部白质（如内囊、胼胝体），软脑膜播散率约39.6%。
   • 转移倾向：偶见脑外转移（如骨、肺），但以局部复发为主。

三、分化、分期与分级

1. 分化程度

   • 高级别：多数为胶质母细胞瘤（占多数），少数为间变性星形细胞瘤。
   • 低级别：罕见，但分子特征仍提示潜在恶性进展。

2. 分期

   • 临床分期：基于影像学（如中线侵犯、多灶性生长）和神经功能状态，但无统一分期系统。
   • 分子分期：ATRX缺失、TP53突变及PDGFRA异常提示预后不良。

四、进展风险评估

1. 临床高危因素

   • 年龄：儿童及青少年（中位发病年龄15-19岁）。
   • 肿瘤位置：顶叶、颞叶或额叶，累及多脑叶或深部白质。
   • 手术切除不足：肿瘤全切（GTR）可延长生存期，但手术难度高。

2. 病理高危因素

   • 分子特征：ATRX缺失、TP53突变、PDGFRA扩增。
   • 影像学：T2/FLAIR高信号伴深部白质浸润（提示广泛播散）。

3. 复发与转移风险

   • 复发率：中位无进展生存期（mPFS）10个月，24个月生存率仅42%。
   • 转移模式：软脑膜播散常见，偶见脑外转移（如骨、肺）。

五、临床管理建议

1. 多模态治疗：手术最大安全切除+放疗+化疗（如替莫唑胺）。
2. 分子诊断：H3.3 G34突变检测需结合免疫组化与NGS测序。
3. 监测复发：定期MRI（关注T2/FLAIR高信号及深部白质病变）。

总结

弥漫性半球胶质瘤，H3 G34-突变型是一种高度侵袭性的儿童及青少年胶质瘤，以组蛋白H3.3突变为核心特征。其生物学行为表现为广泛浸润和软脑膜播散，预后较差（中位生存期约14个月）。手术全切、分子分型指导下的精准治疗及密切随访是关键管理策略。

参考文献

1. Louis DN, Perry A, et al. Neuro Oncol 2021;23(8):1231-1251.
2. 路易斯等. 2021年中枢神经系统肿瘤WHO分类.
3. 王玮等. 中华病理学杂志 2020;49(12):1267-1271.
4. Kurokawa R, et al. J Neuroimaging 2021;32(1):17-27.
5. 田宇飞等. 南京医科大学学报 2023;43(2):283-290.