在心血管和脑血管疾病仍然是全球主要死亡原因的时代，一种以微小RNA（miRNAs）为中心的新型治疗途径正在迅速成为应对与动脉粥样硬化相关的心脏和脑梗塞的有希望的策略。最新研究进展表明，操控miRNA通路不仅在阻止疾病进展方面具有巨大潜力，而且在促进梗塞后组织修复和功能恢复方面也具有显著效果。
动脉粥样硬化是许多心脏病发作和中风的病理基础，涉及由miRNAs调节的复杂细胞相互作用和基因调控网络。当前治疗方法利用miRNAs在内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞中的精细作用，以稳定斑块、减少炎症并防止血管阻塞。这些干预措施通过部署合成递送系统（包括纳米粒子和工程外泌体）超越了传统药理学，这些系统被设计用来高精度地调节miRNA表达。
丹参（Salvia miltiorrhiza）提取的生物活性成分丹酚酸（Salvianolic acid）就是这种靶向化学疗法的典范。它通过上调巨噬细胞中的let-7g表达来减少泡沫细胞形成（斑块发展的关键步骤），同时下调内皮细胞中的miR-338-3p以防止细胞凋亡。此外，该化合物通过内皮细胞衍生的细胞外囊泡将miR-204-5p转移到平滑肌细胞，激活自噬途径，抑制细胞死亡并促进斑块稳定。这种多细胞调控效应凸显了miRNA调控可以实现的治疗精确度。
除了化学药物外，纳米技术创新已经彻底改变了miRNA的递送和靶向。用透明质酸等配体修饰细胞外囊泡或纳米结构的表面，可以使其选择性地结合到动脉粥样硬化斑块中促炎巨噬细胞上的CD44受体，促进miR-34c-5p的增强递送，从而将巨噬细胞从促炎M1型重新编程为修复性M2型。这种极性转换减少了局部炎症并支持血管愈合。同样，超声靶向微泡破裂可以将miR-145a-5p选择性地递送到血管平滑肌细胞，促进维持血管完整性所需的收缩表型。
另一种引人注目的载体涉及携带miR-146a的球形核酸纳米结构，它可以自主进入巨噬细胞和内皮细胞以调节NF-κB信号传导，这是动脉粥样硬化进展中的一个关键炎症级联反应。有趣的是，已经设计出带有pH低插入肽（pHLIP）的纳米粒子，用于将针对miR-33的反义寡核苷酸选择性地运输到巨噬细胞中，从而增强纤维生成基因的表达，这些基因对于晚期疾病阶段的斑块稳定至关重要。
当动脉粥样硬化最终导致心肌梗死时，治疗性miRNA调控将其效用扩展到修复缺血引起的心脏损伤。从MSCs（间充质干细胞）、巨噬细胞和脂肪组织等不同细胞来源收获的外泌体已成为动态递送载体，将心脏保护性miRNAs转移到受损的心脏组织。例如，来自M2巨噬细胞的富含miR-132-3p的外泌体通过靶向血小板反应蛋白-1（一种已知的血管生成抑制剂）加速梗塞后的血管生成，从而促进血管修复。
进一步的改进包括用维利西呱（vericiguat）预处理MSC衍生的外泌体，这增强了靶向ETS1的miR-1180-3p的表达，从而抑制成纤维细胞增殖并遏制适应不良的心脏纤维化。精确递送机制如超声靶向微泡破裂的miR-125b与MSC膜配体相结合，已证明在减少心肌细胞死亡和成纤维细胞生长方面有效，突显了生物工程和基因调控的交叉应用。
基因组编辑技术也与外泌体生物学相结合，以实现对有害miRNAs的心脏特异性调控。将针对miR-34a的单导向RNA核糖核蛋白复合物装载到心脏靶向的细胞外囊泡中，可减轻心肌细胞凋亡，为心肌损伤提供强大的基因编辑范式。此外，外泌体递送miRNA组合如miR-148a-3p可以将心脏成纤维细胞重编程为功能性肌肉细胞，不仅提供了限制损伤的前景，还提供了再生心肌组织的潜力。
脑梗死通常由于血脑屏障的不可渗透性而变得复杂，这带来了额外的治疗挑战。然而，嵌入超顺磁性氧化铁纳米粒子的工程细胞外囊泡显示出穿越这一屏障并通过对miR-1228-5p/TRAF6/NOX1轴的调节来恢复神经元线粒体功能的卓越能力。同样，来自脂肪组织干细胞外泌体的miR-21-5p通过PIK3R1/PI3K/AKT途径诱导小胶质细胞向抗炎M2表型极化，减轻中风后的神经炎症。
富含miR-214-3p的缺氧条件MSC外泌体通过PTEN/Akt信号通路促进脑血管生成，突显了缺血性脑修复中干细胞衍生物的适应性。已经开发出利用聚集诱导发射特性的创新探针来标记内皮细胞衍生的细胞外囊泡，这些囊泡将miR-155-5p运送到星形胶质细胞并刺激神经恢复，方法是下调促炎的c-Fos/AP-1信号轴。
神经调节策略还包括用小檗碱预处理星形胶质细胞，以诱导含有miR-182-5p的细胞外囊泡释放，该miRNA靶向Rac1以抑制神经炎症，从而改善脑损伤结果。像Ca-MOF系统这样的纳米递送平台促进了miR-124的有效运输，促进神经干细胞分化为成熟神经元，这对梗塞后功能恢复至关重要。
环状RNA（circRNA）修饰的脂肪来源干细胞外泌体提供了另一层调控，通过在海马体中下调miR-124-3p和上调SIRT7，有效缓解神经元损伤并将小胶质细胞转化为抗炎状态。这种多层次的调控回路揭示了如何协同利用表观遗传和转录后修饰来实现神经保护。
除了这些生物策略外，某些化学剂和物理疗法如电针也通过miRNA调控展示了神经保护功效。电针上调miR-142-5p，抑制ADAMTS1，并因此激活VEGF/PI3K/AKT/eNOS通路，从而减少梗塞面积。同时，它调节miR-7表达以解除KLF4/VEGF和血管生成素-2的抑制，增强中风后的血管生成。针灸还提高miR-34c-5p以增强细胞自噬，这是缺血应激期间的关键生存通路。
细胞外囊泡层面的干预还包括锂预处理的MSCs，其携带miR-1906的EVs通过靶向TLR4抑制NF-κB通路，降低炎症反应。经颅聚焦超声刺激已被证明可以提高Nespas表达，降低miR-383-3p并允许SHP2的表达，SHP2是一种调节因子，可以减少小胶质细胞促炎细胞因子的产生，揭示了影响miRNA网络的非药物方法。
miRNA治疗的转化前景在于它们能够同时靶向心肌梗死和脑梗死中的上游促血栓和炎症机制，解决缺血事件的根本原因。通过开发针对参与血栓形成和血管功能障碍的关键miRNAs的拮抗剂或模拟物，有可能同时预防心脏病发作和中风。
然而，梗塞后阶段需要广泛的神经保护和心脏保护miRNA策略，以减轻再灌注损伤、调节氧化应激并促进组织重塑。不同的微环境、细胞结构和血脑屏障的存在需要在每个器官中进行专门的递送系统和靶向验证，以避免脱靶效应。
值得注意的是，脑梗死疗法由于血脑屏障的选择性通透性而面临额外的药代动力学挑战。创新的纳米载体、工程细胞外囊泡和肽修饰递送平台对于克服这一障碍至关重要，确保治疗性miRNAs能够有效地到达神经元靶点。
随着研究的进展，分子生物学、纳米技术和生物工程的融合有望彻底改变心血管和脑血管疾病的治疗范式。利用miRNAs复杂调控作用的治疗方法预示着一个未来，在这个未来中，心脏和脑梗死不仅能够得到更好的管理，而且可能在分子水平上被逆转。
这一新兴领域掌握着解锁解决缺血性疾病多方面性质的精准医学解决方案的关键，将靶向基因调控与先进递送技术相结合。通过这样做，基于miRNA的疗法有望改变慢性血管疾病及其急性灾难性后遗症的治疗格局。
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