外泌体：你身体对免疫健康的答案

Exosomes, your body’s answer to immune health - Baquir - Annals of Translational Medicine

间充质基质细胞（MSC）对免疫系统调节具有深远影响。MSC表现出主要组织相容性复合体（MHC）-II及CD40、CD40L、CD80和CD86等共刺激表面分子的低表达，表明其具备免疫调节特性。先前研究指出，MSC作为重要免疫调节因子，通过分泌外泌体以旁分泌方式发挥生物学效应。外泌体作为细胞间通信的关键媒介，通过转移蛋白质和遗传物质实现功能。这类细胞外脂质囊泡直径通常为40–100纳米，在蔗糖梯度中密度为1.10–1.18 g/mL，含有CD9、CD63和CD81等特异性膜蛋白。

多种细胞可通过脂质双层膜向内出芽形成外泌体。研究表明，外泌体可携带微小RNA（miRNAs）等因子，这些因子在细胞转移后仍保持功能活性。这些发现有力证实了MSC来源外泌体在宿主稳态中的免疫调节作用。尽管MSC、外泌体及其分泌因子影响免疫的具体机制尚未完全阐明，Chen等学者重点研究了MSC来源外泌体对周围血单核细胞（PBMCs）的免疫调节特性，尤其关注T淋巴细胞亚群。

外泌体源自多种细胞类型，由此产生广泛的生物学功能。科学界认为外泌体是MSC的旁分泌效应物，能在多种疾病模型中模拟亲代细胞的关键活性。协调性炎症反应不仅依赖树突状细胞（DCs）和T淋巴细胞等免疫细胞，还需细胞间通信支持，而这些细胞具备吸收和分泌外泌体的能力。多项研究证实，外泌体所含miRNAs可调控受体细胞功能，涉及癌症、心脏病及脓毒症等炎症失调状态。MSC来源外泌体具有多谱系分化、细胞因子分泌、细胞增殖和免疫调节等生物学功能，因此作为潜在治疗剂前景广阔。

Chen等学者发现，经流式细胞术验证具有典型间充质标志物的MSC，其产生的外泌体通过透射电子显微镜、粒径分布及CD9、CD63、CD81蛋白检测得到确认。这类外泌体能抑制T细胞活化并维持免疫稳态。当用不同浓度MSC外泌体刺激PBMCs时，CD4+/CD25+/CD127low调节性T细胞比例上升，同时T细胞负调控因子细胞毒性T淋巴细胞相关分子-4（CTLA-4）表达增强。既往研究显示MSC外泌体促进细胞增殖和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）活性，但本研究发现增殖与IDO活性未受影响。此外，该研究观察到PBMCs和CD3+ T细胞凋亡上调，而此前研究未见此现象。这些差异可能源于不同外泌体携带成分的差异，或MSC与其来源外泌体间固有的生物学复杂性。

MSC来源外泌体引发的细胞因子谱转变尤为引人关注。研究发现促炎细胞因子IL1β和TNFα显著受抑，而抗炎细胞因子TGFβ表达增强，这种模式与MSC的免疫调节效应高度一致。这支持了MSC可能通过分泌机制将外泌体相关因子释放至周围环境的观点。研究还表明，MSC外泌体暴露使CD4+ T淋巴细胞中Th2细胞群体增加，同时抑制Th1和Th17 T细胞亚群。虽然推测Th1细胞可能向Th2细胞分化，但由于仅采用单一表面标志物区分亚群，无法充分阐明T细胞群体的异质性与可塑性。深入鉴定T辅助细胞亚群或能提供更确切的见解。

Chen等研究的关键发现在于，MSC来源外泌体在抑制T细胞活化、扩增调节性T细胞群体及其活性方面发挥核心作用。这些结果进一步证实MSC外泌体可促进并维持免疫调节状态。尽管其作用机制尚未完全解析，但明确外泌体内部组分至关重要，因为亲代细胞来源直接影响其成分构成。虽然本研究未鉴定出驱动免疫调节效应的具体外泌体成分，但其他研究已证实miRNAs是关键功能性效应物。

miRNAs作为小型非编码RNA，能靶向基因并触发免疫反应。这类分子通常长18至22个核苷酸，高度保守，通过RNA沉默和转录后调控影响发育与生理过程。研究发现miRNA表达与疾病状态密切相关。外泌体可运输功能性miRNAs至受体细胞，实现细胞间通信，因此miRNAs可能在减轻炎症或调节免疫反应中发挥保护作用。

脓毒症等全身炎症疾病多由感染引发，可导致器官衰竭甚至死亡。尽管临床定义已更新，但早期脓毒症的界定标准及关键因素仍需广泛共识。脓毒症死亡率超30%，主要影响婴幼儿及老年人群，目前有效疗法匮乏。脓毒症最初被视为宿主对感染的失调反应，表现为细胞因子与趋化因子持续升高。深入研究揭示其复杂性远超预期：宿主血细胞经历细胞重编程，丧失对危险信号的应答能力，而非单纯处于过度炎症状态。改善脓毒症预后的迫切需求使MSC来源外泌体成为调节免疫功能的理想治疗载体。多项研究证实外泌体miRNAs在调控包括免疫在内的细胞功能中具有核心作用。

Wang等学者在多微生物小鼠盲肠结扎穿刺（CLP）脓毒症模型中发现，miR-223通过抑制免疫细胞炎症反应发挥心脏保护作用。先前研究已证实miR-223可限制炎症基因表达，Wang团队进一步揭示其在脓毒症中对免疫细胞的影响及对死亡率的调控机制。研究显示，野生型MSC释放的外泌体可提高CLP小鼠存活率，而miR-223基因敲除MSC的外泌体则产生有害效应。外泌体中miR-223缺失导致脓毒症相关心力衰竭、炎症加剧及死亡，而含miR-223的外泌体则有效减弱炎症反应并降低死亡率。这些发现与Chen等关于MSC外泌体免疫调节特性的结论高度一致。

综上所述，现有证据充分表明外泌体是调节多种生理紊乱中免疫系统的关键组分。外泌体在细胞通信中的重要作用及其潜在价值，亟需深入研究以阐明其作用机制。

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