挪威西部年轻人脑梗塞的病因和风险因素：基于人群的病例对照研究

(PDF) Etiology of and risk factors for cerebral infarction in young adults in western Norway: A population-based case-control study

挪威西部年轻人脑梗塞的病因和风险因素：基于人群的病例对照研究

摘要

我们研究了挪威霍达兰郡年轻人脑梗塞的病因和风险因素。研究纳入了1988-1997年间居住在霍达兰郡的15-49岁首次发生脑梗塞的所有患者。通过按性别、年龄（<40岁 vs. ≥40岁）、循环区域（前循环 vs. 后循环）和短期功能预后[改良Rankin评分(mRS)≤2 vs. mRS>2]定义的亚组分析了病因。使用问卷评估了患者与年龄和性别匹配的对照组之间的可能风险因素。所有亚组中病因分布显著不同。动脉粥样硬化在男性（22.8% vs. 4.2%）和≥40岁患者（20.8% vs. 2.7%）中更为常见。所有微血管病变患者短期预后良好。显著风险因素包括每日吸烟超过15支（P<0.001）、高血压（P=0.001）和心肌梗死（P=0.035）。可改变的风险因素较为普遍。

引言

我们最近显示，在挪威西部15-49岁人群中，脑梗塞的年平均发病率为每10万人口11.4例（Naess等，2002）。研究早期成年期临床事件的发生可能增强我们对脑梗塞的认识（Kittner，2002）。关于来自明确定义地理区域人群中年轻人脑梗塞的病因或风险因素的数据很少（Kristensen等，1997）。这项基于人群的研究分析了挪威西部霍达兰郡15-49岁患者不同亚组的病因。此外，基于随访问卷，将患者的可能风险因素与匹配的对照组进行了比较。

方法

患者和对照组

纳入了1988年至1997年间居住在霍达兰郡的15-49岁首次发生脑梗塞的整个队列。霍达兰郡位于挪威西海岸，纬度59°30'至61°N之间。1988年1月1日，15-49岁人口总数为197,470人（102,236名男性和95,234名女性），1998年1月1日为206,232人（106,041名男性和100,191名女性）。位于卑尔根的Haukeland大学医院神经科负责霍达兰郡的神经科服务，包括所有60岁以下的卒中患者。霍达兰郡还有另外四家急性护理医院。

通过计算机搜索五个医院的医院登记册找到病例。搜索标准为1988年至1997年（10年）期间在五个医院中任一医院的住院或门诊部门就诊的15-49岁患者，出院诊断为主要或次要卒中：国际疾病分类第九版（ICD-9）类别430-438。居住在霍达兰郡但在郡外发生脑梗塞的患者被纳入，而在霍达兰郡发生脑梗塞但居住在郡外的患者被排除。

脑梗塞根据巴尔的摩-华盛顿合作青年卒中研究标准定义，包括因缺血性病变导致持续超过24小时的神经功能缺损，以及短暂性脑缺血发作但计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）显示与临床发现相关的梗塞的患者（Johnson等，1995）。我们排除了与其他颅内疾病相关的脑梗塞患者，如蛛网膜下腔出血、窦静脉血栓形成或严重头部创伤。短期功能预后由出院时的改良Rankin评分（mRS）定义，其中0表示完全恢复，6表示死亡。

通过计算机搜索霍达兰郡官方人口登记册，从与患者同性别、同出生日期和年份的所有人中随机选择两名对照。在挪威境外出生的对照被排除。

病因

病因根据急性卒中治疗中Org 10172试验分类（TOAST）（Adams等，1993）基于患者记录确定。诊断检查包括CT、MRI、心电图、超声心动图、颅外和颅内动脉多普勒超声、常规血管造影以及实验室研究，包括全血细胞计数、电解质、肌酐、葡萄糖、胆固醇、氨基转移酶、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物和同型半胱氨酸。大多数患者的血液样本在入院后24小时内采集。TOAST标准包括高血压、糖尿病、心绞痛和间歇性跛行。如果在卒中发作前接受抗高血压药物治疗，或由负责患者的医生在出院前开始抗高血压治疗，则定义为高血压。如果在卒中发作前已诊断糖尿病（患者接受降糖饮食或药物治疗）或在住院期间诊断（空腹血糖>7.7 mmol/l），则认为存在糖尿病。如果在卒中发作前任何时候由医生诊断心绞痛和间歇性跛行，则认为存在。

病因在按性别、年龄（<40 vs. ≥40岁）、循环区域（前循环 vs. 后循环）和短期功能预后（mRS≤2 vs. >2）定义的亚组中进行了分析。

风险因素

设计了一项病例对照研究，以确定卒中组与匹配对照组之间可能的风险因素（高血压、糖尿病、心房颤动、心肌梗死、心绞痛、间歇性跛行、吸烟、偏头痛、癌症、炎症性肠病和类风湿关节炎）的存在情况。所有存活的患者和对照都通过邮件收到问卷。这确保了患者和对照以相同方式进行评估。未回应者通过邮件收到提醒。

问卷包括有关受访者父母疾病和死亡原因的问题（心脏病、卒中、癌症、事故或其他）。询问了先前的扁桃体切除术作为儿童期复发性上呼吸道感染的替代标志。

由于回应基于自我评估，通过将患者的回应与患者记录中的数据进行比较来评估问卷回应的可靠性。关于高血压，问卷回应与患者记录之间有94.1%的一致性（23%的患者记录中有高血压，24.6%的问卷回应中有高血压）。心肌梗死（7.0%基于患者记录，6.4%根据问卷回应）和糖尿病（8.6%基于患者记录，9.1%根据问卷回应）的相应一致性为99.5%。在患者记录中报告的风险因素方面，对幸存者和已故患者进行了比较。

统计

我们通过Pearson卡方检验分析了病因因素与性别、年龄、循环区域和短期预后之间的总体依赖性。对于每个因素，通过检查一个特定原因与剩余原因进行比较形成了几个2×2表（Fisher精确检验）。

可能的风险因素通过逻辑回归进行分析，包括几个步骤（Hosmer和Lemeshow，1989）。在进行多变量模型评估之前，对每个风险因素使用单变量模型。风险因素根据单变量Wald统计量选择用于最终多变量模型。在此模型中，显著性水平设定为0.25。通过Hosmer-Lemeshow检验评估最终模型。

使用Statxact 5.0 for Windows计算精确卡方检验，使用SPSS 11.0.1 for Windows进行逻辑回归分析。

结果

患者和对照组

所有患者都进行了脑部CT或MRI检查。其他诊断检查的频率为（相关病理发现的检查患者百分比）：多普勒超声88%（26%），超声心动图64%（12%），磁共振血管造影10%（65%），常规血管造影6%（79%）。

患者群体包括232名患者：136名（59%）男性和96名（41%）女性。所有患者均为白人。共有209名患者仍然存活，其中187名（89.5%）返回了问卷。在随机选择的464名对照中，70名因1988年前已死亡、在挪威境外出生或地址未知而被排除。在剩余的394名对照中，392名仍然存活，217名（55%）返回了问卷。回应的患者和对照在性别（P=0.48，Fisher精确检验）或年龄（P=0.95，Mann-Whitney检验）方面没有显著差异。

病因

原因分布在按性别、年龄、循环区域和短期功能预后定义的亚组中显著不同（表1）。动脉粥样硬化作为原因在男性中显著更常见（P<0.001，Fisher精确检验）并且在≥40岁患者中更常见（P<0.001，Fisher精确检验）。夹层（P=0.041，Fisher精确检验）和促血栓状态（P<0.001，Fisher精确检验）在<40岁患者中更常见。所有微血管病变患者短期预后良好（mRS≤2）（P<0.001，Fisher精确检验）。

检测到16名患者存在促血栓状态，包括妊娠（n=4）、产后状态（n=2）、抗心磷脂抗体（n=2）、抗凝血酶III缺乏（n=2）、蛋白S缺乏（n=2）、狼疮抗凝物（n=1）、血小板减少性紫癜（n=1）、真性红细胞增多症（n=1）和系统性红斑狼疮（n=1）。检测到18名患者存在心脏栓塞，包括心房颤动（n=4）、矛盾栓塞（n=4）、近期心肌梗死（n=3）、瓣膜病变（n=3）、感染性心内膜炎（n=2）、远期心肌梗死（n=1）和病态窦房结综合征（n=1）。其他原因包括Conn综合征（n=1）、同型半胱氨酸血症（n=1）、线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒和类似卒中的发作（n=1）以及伯氏疏螺旋体相关动脉炎（n=1）。

根据TOAST标准，21名患者（9%）被分配了一个可能的原因。未知组包括103名患者（44.4%）病因未确定和8名（3.4%）有两种可能原因的患者。后循环梗塞中未知病因患者的比例高于前循环梗塞（61% vs. 41%）（P=0.004，Fisher精确检验）。未知原因患者的比例在短期预后良好（mRS≤2）与不良（mRS>2）的患者之间没有差异（P=0.29，Fisher精确检验）。未知原因组中诊断检查的频率与所有患者合并的频率非常接近。

风险因素

表2显示了患者（n=187）和对照（n=217）中报告的风险因素分布。单变量分析的结果显示在表3的上部，表明心肌梗死（P=0.007）、心绞痛（P=0.023）、间歇性跛行（P=0.091）、高血压（P<0.001）、糖尿病（P=0.003）、偏头痛（P=0.082）、扁桃体切除术（P=0.21）和曾经吸烟（P=0.001）是最终多变量模型的候选因素。

最终多变量模型显示，患者与对照相比，心肌梗死[比值比(OR)=2.8，95% CI: 1.1-7.4]和高血压(OR=2.4，95% CI: 1.5-4.0)的频率增加（表3）。曾经吸烟是一个重要的风险因素，尤其是重度吸烟（OR=3.8，95% CI: 2.1-6.8）。偏头痛在患者中频率较高的趋势（OR=1.7，95% CI: 0.9-3.2）。患者和对照在癌症、类风湿关节炎或炎症性肠病的患病率方面没有差异。

患者和对照的父母在卒中或糖尿病的患病率方面没有显著差异。与对照的父亲相比，患者的父亲心绞痛患病率显著更高（P=0.028），但患者和对照父母的死亡原因分布相似（母亲，P=0.83；父亲，P=0.66；卡方检验）。

与幸存者相比，已故患者中糖尿病和心肌梗死更为常见。

讨论

本研究的优势在于其基于人群的方法。先前的研究大多是基于医院的，很少包括对照。病因分类基于该郡不同医院的当前诊断检查，因此反映了医院中的真实实践（Leys等，2002）。

本研究表明，患脑梗塞的年轻人的死亡率远高于匹配的对照。自卒中发生后平均5.7年，9.9%的患者死亡，而匹配的对照中只有0.5%死亡。在基于医院的研究中，长期死亡率显示出相当大的变异性（3-21%）（Neau等，1998；Kappelle等，1994）。

我们发现，在按性别、年龄、循环区域和功能预后定义的亚组中，病因分布显著不同。动脉粥样硬化与男性和年龄≥40岁相关，夹层在<40岁患者中更常见。促血栓状态在<40岁的女性中更常见。≥40岁时微血管病变的频率增加。这些发现表明，接近40岁的年龄代表了向病因分布转变，更接近老年患者的缺血性卒中（Kolominsky-Rabas等，2001）。

微血管病变患者的预后良好，而几乎所有预后不良的患者都存在心脏栓塞、动脉粥样硬化、动脉夹层或未知原因。

与其他研究的比较很困难，因为很少是基于人群的（Kristensen等，1997），很少使用TOAST标准（Adams等，1995；Kristensen等，1997；Leys等，2002），而且一些研究仅包括≤44岁的患者（Adams等，1995；Kristensen等，1997；Kittner等，1998；Leys等，2002）。另外两项使用TOAST分类的研究在年轻人中发现了类似水平的动脉粥样硬化（Adams等，1995；Kristensen等，1997）。报道的心脏栓塞频率范围从5.2%（Leys等，2002）到33%（Kristensen等，1997）。这种差异主要是由于包括（Kristensen等，1997）或不包括（Leys等，2002）矛盾栓塞。如果不考虑矛盾栓塞，我们的发现与其他研究一致（Kristensen等，1997；Leys等，2002）。

尽管大多数关于年轻人脑梗塞的研究包括15-44岁年龄组的患者（Adams等，1995；Kristensen等，1997；Kittner等，1998；Leys等，2002），但有些研究包括年龄高达55岁的患者（Mettinger等，1984）。在具有不同上限年龄的研究中比较结果需要谨慎，因为动脉粥样硬化、夹层和促血栓状态等病因与年龄相关。

许多患者，尤其是后循环梗塞患者，无法确定脑梗塞的原因。这可能部分归因于TOAST标准的严格性质，或许经食管超声心动图（TEE）和血管造影的低频使用。然而，在先前研究中，年轻人脑梗塞未知原因的频率相对较高（31-62%）（Adams等，1995；Kittner等，1998；Leys等，2002）。这说明需要为年轻人缺血性卒中的病因制定更好的诊断标准。TOAST标准对于年轻人临床实践可能过于严格。

我们研究的局限性在于病例发现是回顾性的，使确定病因更加困难。常规血管造影和TEE的相对低频使用可能导致血管病变和心脏异常的低估。然而，无论是否存在病因，诊断检查的频率相似。

多变量分析证实了先前基于医院的研究发现，高血压和吸烟与年轻人脑梗塞相关（Marini等，1993；Rohr等，1996；You等，1997）。我们发现重度吸烟显著增加了脑梗塞的风险。心肌梗死在我们的患者中与脑梗塞显著相关。之前没有研究报道单独分析心肌梗死作为年轻人卒中的风险因素。然而，其他人报告未特指的心脏疾病是显著的风险因素（You等，1997）。此外，患者父亲与对照父亲相比，心绞痛显著更常见，这表明动脉粥样硬化可能是年轻人脑梗塞的可能遗传因素。

我们还发现了一种趋势，支持其他研究发现偏头痛是缺血性卒中的风险因素（Buring等，1995；Carolei等，1996；Merikangas等，1997）。这在男性中似乎尤为明显。尽管偏头痛的存在仅基于我们患者和对照的自我评估，但对照中偏头痛的频率与流行病学研究中发现的相当（Rasmussen等，1991；Henry等，1992）。

最近（Grau等，1995）和远期（Wu等，2000）感染以及非感染性炎症疾病（Macko等，1996）被认为可能是脑梗塞的可能风险因素。我们之前报告了脑梗塞发病率的显著季节性变化（夏季发病率更高）和年度变化，表明可能存在外源性因素（Naess等，2002）。近期感染可能是这种变化的原因。作为儿童期频繁上呼吸道感染的替代标志，患者和对照之间扁桃体切除术的频率没有显著差异。此外，我们没有发现脑梗塞与类风湿关节炎或炎症性肠病等非感染性炎症疾病之间的关联。然而，很少有人患有这些疾病，导致检测此类差异的统计效力非常低。

仅纳入存活患者进行可能风险因素的病例对照分析，以确保患者和对照以相同方式评估。因此，我们的风险因素分析可能不能代表已死亡的患者。然而，对所有患者记录的回顾显示，与幸存者相比，已故患者中心肌梗死和糖尿病更为常见。此外，患者回应与患者记录中数据之间的高一致性表明，尽管基于自我评估，但问卷回应是可靠的。

为了简化患者和对照之间的比较，风险因素被表征为曾经存在或不存在。我们认为这种策略是合理的，因为脑梗塞在许多患者中是由长期基础疾病引起的，无论年龄如何。我们的研究支持这一点，因为动脉粥样硬化、糖尿病和高血压在患者中显著比对照更常见。年轻人中的脑梗塞可能是这些疾病过程的特别早期事件，其他表现可能在卒中后的几年内出现。一个潜在的偏差是只有55%的对照回应。然而，这一回应率与其他使用类似设计的研究相似（Stenager等，1991；Rae-Grant等，1999；Rekand等，2000）。

总之，将卒中人群分解为适当的亚组显示了病因分布的重要差异。可改变的风险因素较为普遍，这表明需要仔细随访以控制这些因素。

致谢

这项工作得到了Astri和Edvard Riisoen遗产基金的资助，用于促进科学研究。

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