冠状动脉疾病抗炎治疗的最新进展Advances in Anti-Inflammatory Therapies for Coronary Artery Disease

冠状动脉疾病抗炎治疗的最新进展

动脉粥样硬化性冠状动脉疾病与炎症概述

动脉粥样硬化性冠状动脉疾病(ASCAD)是一种慢性进行性炎症疾病，其特征是冠状动脉内存在富含脂质的斑块、免疫细胞浸润和血管重塑。全球范围内，心血管疾病的患病率从1990年的2.7亿例几乎翻倍至2019年的5.23亿例，其中ASCAD占所有心血管死亡的60%以上[1]。动脉粥样硬化的炎症假说最早于20世纪90年代提出，此后大量基础和临床研究证实了炎症在斑块启动、发展、不稳定化和血栓形成中的关键作用14。

内皮损伤促进了低密度脂蛋白(LDL)胆固醇向动脉内膜的迁移，LDL在内膜中被氧化形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。ox-LDL作为一种促炎刺激物，促进巨噬细胞募集和泡沫细胞形成，后者构成了斑块的脂质核心6。这些过程引发了一系列炎症反应，包括细胞因子释放、先天性和适应性免疫细胞激活，以及血管损伤的放大10。

尽管他汀类等降脂疗法取得了进展，但显著的残余炎症风险仍然存在，这加剧了斑块脆弱性并诱发急性冠脉事件。这使得治疗重点转向直接靶向炎症，以改善ASCAD预后22。

LDL和氧化型LDL在动脉粥样硬化炎症中的作用

LDL胆固醇在ASCAD发病机制中起着核心作用。在内皮功能障碍条件下，LDL颗粒渗入内皮下空间，并被活性氧氧化，形成ox-LDL。这种修饰后的LDL具有高度免疫原性和促炎性，可诱导内皮细胞表达黏附分子并分泌趋化因子，从而募集单核细胞7。单核细胞分化为巨噬细胞，通过清道夫受体摄取ox-LDL，转化为泡沫细胞，促进斑块生长和炎症[9]。

ox-LDL还作为损伤相关分子模式(DAMPs)发挥作用，激活树突状细胞和自然杀伤细胞，进一步加剧局部炎症10。泡沫细胞积累和细胞外基质重塑导致坏死脂质核心形成和纤维帽变薄，使斑块易于破裂并发生急性血栓形成12。

对ox-LDL免疫病理学的理解揭示了多个治疗靶点，包括清道夫受体、炎症小体和下游细胞因子通路，这些靶点对开发新型抗炎策略至关重要24。

炎症对冠状动脉疾病进展的临床影响

炎症显著影响ASCAD的临床过程和结局。C反应蛋白(CRP)和白细胞介素等炎症生物标志物水平升高与心肌梗死(MI)、中风和心血管死亡风险增加相关17。持续性炎症导致斑块不稳定、内皮功能障碍和血栓形成。

尽管进行了最佳血脂控制，许多患者仍因未解决的炎症而经历复发性心血管事件，这被称为残余炎症风险22。这促使人们研究可以补充降脂方法的抗炎疗法，以减少不良心血管结局。

大规模临床试验证实，靶向炎症可以改善心肌梗死后和稳定冠心病患者的预后，凸显了炎症控制在ASCAD管理中的临床重要性45[43]。

秋水仙碱作为ASCAD的有效抗炎治疗

秋水仙碱是一种长期使用的抗炎药物，因其多方面作用机制靶向关键炎症通路而备受ASCAD治疗关注。秋水仙碱与微管蛋白结合，抑制微管聚合，干扰白细胞趋化、巨噬细胞吞噬和细胞迁移40。它抑制核因子κB(NF-κB)信号传导，减少IL-6、IL-8和TNF-α等促炎细胞因子的产生41。此外，秋水仙碱抑制NOD样受体家族含吡啶结构域3(NLRP3)炎症小体的激活，从而减少IL-1β和IL-18的分泌，而IL-1β和IL-18是动脉粥样硬化炎症的关键驱动因子85[71]。

临床证据

几项关键试验已确立秋水仙碱在减少心血管事件方面的有效性：

• LoDoCo试验（n=532名稳定ASCAD患者）显示，每日0.5毫克秋水仙碱在3年内将复合终点（急性冠脉综合征、心脏骤停、中风）风险降低67%（HR=0.33，p<0.001）[42]。
• LoDoCo2试验（n=5522名慢性稳定性冠心病患者）表明，秋水仙碱将心血管死亡、心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建风险降低31%（HR=0.69，p<0.001）[43]。
• COLCOT试验（n=4745名心肌梗死后患者）发现，秋水仙碱在22.6个月内将缺血事件风险降低23%（HR=0.77，p=0.02），包括显著降低中风风险[45]。
• CLEAR试验（n=7062名急性心肌梗死后患者）显示秋水仙碱对主要复合终点无显著差异，表明在急性心肌梗死环境中存在一定争议[46]。

光学相干断层扫描研究还表明秋水仙碱具有斑块稳定作用，可增加纤维帽厚度并减少巨噬细胞浸润[49]。

尽管在低剂量下通常耐受良好，但一些试验报告了非心血管死亡率增加，因此需要谨慎选择患者并进行监测47。

靶向IL-1和IL-6通路的新兴抗炎药物

白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)通路是血管炎症的核心介质，代表了有吸引力的治疗靶点。

IL-1阻断

IL-1α和IL-1β细胞因子促进白细胞募集和NF-κB激活，放大血管炎症68。NLRP3炎症小体激活IL-1β，因此抑制NLRP3对控制炎症至关重要[88]。

• CANTOS试验：IL-1β单克隆抗体卡那单抗(canakinumab)显著降低了高敏C反应蛋白(hsCRP)升高的心肌梗死后患者的复发性心肌梗死、中风和心血管死亡风险（HR=0.85，p=0.021）71。子研究表明，该益处在慢性肾病患者和达到IL-6抑制的患者中也存在53。
• MRC-ILA Heart研究：IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)降低了非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者的CRP水平，但未改善长期结局[55]。
• Goflikicept：IL-1阻断剂在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中减少了系统性炎症，且无严重不良事件56。

IL-6阻断

IL-6刺激CRP产生并导致内皮功能障碍。IL-6水平升高与心肌梗死风险和斑块不稳定相关73[76]。

• 托珠单抗(Tocilizumab)：IL-6受体拮抗剂在非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)中降低了hsCRP和肌钙蛋白释放，在STEMI患者中增加了心肌挽救58。
• RESCUE试验：Ziltivekimab在伴有慢性肾病(CKD)的ASCAD患者中将hsCRP显著降低了高达92%[60]。
• Clazakizumab：在ASCAD和糖尿病患者中降低了炎症生物标志物[61]。

尽管这些药物有效降低了炎症标志物，但它们对硬性心血管结局的影响仍在积极研究中。

免疫调节方法：低剂量IL-2和新型疗法

调节性T细胞(Tregs)调节免疫稳态和炎症。低剂量白细胞介素-2(IL-2)选择性扩增Tregs，恢复免疫平衡并减少ASCAD炎症78。

• LILACS试验：在稳定型缺血性心脏病和急性冠脉综合征患者中，低剂量IL-2使循环Tregs增加了75%，且无主要不良事件27。
• IVORY试验：IL-2降低了急性冠脉综合征患者的PET/CT测量的血管炎症，且耐受性良好[28]。
• CAR-T细胞疗法：靶向T细胞的新兴方法在ASCAD中提供了有前景的免疫调节[32]。

针对炎症通路和氧化型LDL表位的基因编辑和疫苗策略代表了具有个性化ASCAD管理潜力的前沿疗法26[34]。

ASCAD抗炎治疗的挑战与未来方向

尽管取得了有希望的进展，但以下几个挑战限制了抗炎疗法在ASCAD中的广泛临床应用：

• 平衡有效性和安全性：某些药物（如秋水仙碱）存在非心血管不良反应风险；其他药物（如甲氨蝶呤）尽管具有抗炎作用，但未显示心血管获益46。
• 残余炎症风险：尽管进行了IL-1β阻断，一些患者的IL-18和IL-6水平仍持续升高，需要联合疗法或下一代疗法[72]。
• 患者选择和生物标志物：使用炎症生物标志物识别最能从这些疗法中获益的患者至关重要。
• 长期结局和成本：需要进一步的大规模试验来确认获益的持久性、最佳剂量和成本效益。
• 与降脂治疗的整合：将抗炎药物与降脂药物（他汀类、PCSK9抑制剂）结合用于全面ASCAD管理至关重要。

未来研究应专注于精准医学方法、新型免疫疗法以及克服实施障碍，以有效减少ASCAD负担。

常见问题解答(FAQ)

为什么炎症在冠状动脉疾病中很重要？

炎症驱动动脉粥样硬化斑块的进展和不稳定，导致斑块破裂、血栓形成和急性冠脉事件，其作用超出了胆固醇本身的影响14。

秋水仙碱如何在ASCAD中发挥作用？

秋水仙碱抑制微管聚合，抑制NF-κB信号传导，并阻断NLRP3炎症小体激活，从而减少斑块内炎症细胞募集和细胞因子释放40。

IL-1和IL-6阻断剂对心脏病有效吗？

IL-1β阻断剂卡那单抗已在特定患者中显示出减少心血管事件的效果，而IL-6阻断剂可减少炎症标志物并改善心肌挽救，但其长期心血管益处需要进一步研究52。

低剂量IL-2疗法的作用是什么？

低剂量IL-2选择性扩增调节性T细胞，有助于恢复免疫平衡并减少ASCAD患者的血管炎症，早期研究结果令人鼓舞27。

ASCAD抗炎治疗的风险是什么？

某些疗法可能会增加非心血管死亡率或具有免疫抑制副作用；患者选择和监测对管理这些风险至关重要[47]。

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