肠道-大脑-免疫联系：神经退行性疾病新机制
神经退行性疾病（NDs），如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS），已成为全球日益严峻的健康负担，尤其在老龄化人群中。传统研究聚焦于蛋白质错误折叠和氧化应激等神经元机制，但新近证据凸显了肠道-大脑-免疫轴在疾病发生中的关键作用。本综述整合了当前研究成果，阐释肠道菌群失调如何通过微生物衍生代谢物（包括短链脂肪酸、脂多糖和细菌淀粉样蛋白）影响神经炎症、血脑屏障完整性及免疫稳态。我们探讨了连接肠道、免疫系统与中枢神经系统（CNS）的通讯通路，并重点分析疾病特异性机制及治疗机遇。尽管临床前研究前景广阔，但在确立因果关系并将发现转化为临床实践方面仍存在重大挑战。
引言
神经退行性疾病患病率上升及神经元靶向疗法疗效有限，促使研究范式转向系统生物学方法。肠道-大脑-免疫三联体为理解神经退行提供整体框架，整合了肠道菌群信号、免疫反应与中枢神经系统功能。本综述旨在整合最新发现，强调微生物组靶向及免疫调节干预的转化潜力。
构建神经退行性疾病的系统生物学框架
超越还原论模型，系统视角承认神经胶质功能障碍、慢性神经炎症和代谢失调的贡献。该方法可能揭示新型治疗靶点，并解释神经元聚焦疗法的失败原因。
肠道菌群作为神经调控中心
肠道微生物组常被称为"第二大脑"，通过神经、内分泌、免疫和代谢通路调节大脑功能。菌群失调可破坏这些通路，导致全身性炎症和中枢神经系统功能障碍，确立肠道作为神经退行的核心调节器地位。
肠道-大脑-免疫三联体中的通讯通路
双向通讯通过以下途径实现：
- 神经通路：迷走神经和肠神经系统
- 内分泌信号：GLP-1、胃饥饿素等肠道激素
- 免疫机制：细胞因子信号传导和免疫细胞迁移
- 代谢途径：短链脂肪酸和色氨酸代谢物等微生物代谢物
这些通路共同影响神经炎症、突触功能和神经元存活。
神经退行性疾病中肠道-大脑-免疫轴的失调
- 阿尔茨海默病：肠道菌群失调通过脂多糖和短链脂肪酸减少促进β-淀粉样蛋白聚集及tau蛋白过度磷酸化
- 帕金森病：α-突触核蛋白聚集始于肠道，经迷走神经传播至大脑，短链脂肪酸耗竭和免疫激活加剧该过程
- 肌萎缩侧索硬化症：厚壁菌/拟杆菌比例异常及丁酸盐生产菌减少与神经炎症和运动神经元损失相关
- 多发性硬化症：菌群失调驱动Th17/Treg失衡和分子模拟，促进自身免疫和脱髓鞘
神经炎症：核心整合机制
神经炎症作为肠道-大脑-免疫交叉对话的中心整合器。微生物代谢物、免疫细胞浸润和表观遗传修饰（如miRNA调控）维持炎症循环，导致突触功能障碍和神经元损伤。
研究局限性
主要挑战包括：
- 从相关性确立因果关系
- 微生物组构成的个体间差异
- 微生物组研究方法不一致
- 过度依赖横断面和临床前数据
- 双向反馈环路使治疗靶向复杂化
综述意义
本综述整合了表观遗传调控、非GLP-1肠道激素及双向肠道-大脑反馈等常被忽视的要素，主张采用多学科方法开发个性化机制靶向疗法。
未来方向
优先领域包括：
- 整合多组学的纵向人类研究
- 脑-肠类器官模型开发
- 微生物组研究方案标准化
- 迷走神经及表观遗传机制探索
- 益生菌、后生元和饮食干预的临床试验
结论
肠道-大脑-免疫三联体是神经退行病理生理学中关键但未被充分认识的轴心。微生物代谢物（尤其是短链脂肪酸）在调节神经炎症和血脑屏障完整性中发挥核心作用。尽管基于微生物组的干预前景广阔，但其临床转化需依赖严谨的纵向研究和个性化方法。对该三联体的系统级理解对推进神经退行性疾病的预防和治疗至关重要。
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