亨廷顿病(HD)终于迎来了首个成功治疗方法。生物科技公司uniQure宣布其AMT-130的I/II期临床试验取得积极顶线结果。
这是一种针对HD的一次性基因疗法。根据最新消息，该疗法显著减缓了症状进展并达到了主要终点，使其成为首个在人类临床试验中改变HD病程的药物。
顶线数据指研究关键结果的早期摘要。在此案例中，研究结果表明AMT-130可能在运动、思维和日常功能方面显著延缓疾病衰退。
什么是亨廷顿病？
亨廷顿病是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因的错误拷贝引起。该基因包含DNA序列CAG的异常扩增，导致产生有毒形式的亨廷顿蛋白。随着时间推移，这种蛋白会损害脑细胞，引发运动障碍、认知能力下降和丧失独立生活能力。
目前，尚无获批的治疗方法能够减缓或阻止HD的进展——现有药物仅能管理症状。这使得AMT-130的结果显得尤为重要。
AMT-130如何治疗HD？
与需要重复给药的药片或注射剂不同，AMT-130是一种通过手术直接递送至大脑的一次性基因疗法。
该疗法使用一种无害病毒(AAV5)作为递送载体。这种"特洛伊木马"携带遗传指令，与细胞通常用来制造亨廷顿蛋白的信息结合。通过标记这些指令使其被破坏，AMT-130降低了整体亨廷顿蛋白水平——包括与HD相关的有害版本。
uniQure公司认为，这可能提供持久甚至潜在终身的效果，使其区别于其他正在开发的降低亨廷顿蛋白药物。
HD治疗面临哪些挑战？
基因疗法存在风险，尤其是通过脑部手术递送时。试验初期采取了谨慎态度，参与者分组较小且安全监测严格。一些患者早期经历了严重副作用，导致暂时性暂停和安全审查。
尽管存在这些障碍，试验参与者——首批接受AMT-130的人类——迈出了历史性的一步。他们的参与为后续测试铺平了道路，到2024年年中，中期更新开始显示令人鼓舞的趋势。脑健康生物标志物得到改善，疾病进展似乎变慢，且未报告重大新的安全问题。
AMT-130产生了哪些影响？
本周公布的顶线结果为AMT-130的潜力提供了迄今为止最清晰的图景。研究人员将参与者的结局与Enroll-HD数据库中的数据进行比较，该大型数据库追踪疾病的自然进展。研究结果表明，接受高剂量AMT-130的患者衰退速度显著减缓。
综合统一亨廷顿病评定量表(cUHDRS)
这一综合评分追踪运动、思维、独立性和日常功能。高剂量AMT-130组患者相较于对照组衰退速度减缓了75%。实际意义上，原本预期在一年内发生的衰退现在可能需要四年。
总体功能能力(TFC)
TFC评估现实生活中的能力，如管理财务、工作和独立生活。AMT-130使TFC衰退速度减缓约60%，进一步证实了cUHDRS的发现。
认知功能
在测量心理处理速度的符号数字转换测试(SDMT)中，AMT-130使衰退速度减缓88%，尽管结果勉强未达到统计学显著性。另一项测试——斯特鲁普单词阅读测试(SWRT)显示令人印象深刻的113%减缓，表明可能对注意力和语言有益。
运动功能
使用评估不自主运动和协调能力的总运动评分(TMS)，AMT-130使症状恶化速度减缓59%。虽然此结果未达到统计学显著性，但它表明可能对运动症状有改善作用。
脑健康生物标志物(NfL)
神经丝轻链蛋白(NfL)是脑细胞受损时释放的蛋白质，在HD患者中通常升高。治疗后36个月，高剂量AMT-130患者NfL水平下降8%——表明持续的脑细胞损伤减少。
安全性概况
总体而言，AMT-130耐受性良好。自2022年底以来，未报告新的严重药物相关副作用。大多数问题与手术本身相关，且已得到解决。
高剂量组和低剂量组结果的差异凸显了剂量强度的重要性，高剂量组显示出最一致的益处。
后续计划是什么？
在获得这些结果后，uniQure计划在今年晚些时候与美国食品药品监督管理局(FDA)会面。公司目标是在2026年初提交生物制品许可申请(BLA)。如果成功，AMT-130可能在同年晚些时候在美国上市。
公司还计划与包括欧洲药品管理局(EMA)在内的欧洲监管机构进行讨论。同时，正在进行的研究将继续治疗更多参与者，包括此前不符合资格的处于HD不同阶段的患者。
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