《柳叶刀》的一项综述发现，lecanemab和donanemab虽仅能适度但有意义地减缓认知衰退，并指出血浆p-tau217可作为可扩展的分诊标志物。尽管ARIA风险、资格限制和支付方决策将决定其实际影响，但这些发现令人鼓舞。
在《柳叶刀》(The Lancet)近期发表的一篇综述中，研究人员考察了阿尔茨海默病抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体的最新临床试验结果，并通过疾病中心、患者中心和人群中心这三个互补视角，比较了专家们对这些药物在个性化医疗中的地位、成本、风险和整体临床价值的不同意见。
他们得出结论，这些药物显示出前所未有的β-淀粉样蛋白减少效果，在18个月内，使用lecanemab的患者认知和功能衰退减缓约27%，使用donanemab的患者则减缓约36%，同时伴随着功能和认知衰退速度的减缓。接受治疗组和安慰剂组在18个月内均出现衰退，但治疗组的衰退程度较轻。然而，人们仍对风险表示担忧，包括约3-6%患者出现有症状的淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)，以及临床试验中报告的与治疗相关的死亡。警告指出这些药物可能与抗凝剂和溶栓剂产生相互作用。
阿尔茨海默病的负担
阿尔茨海默病在许多方面与癌症、多发性硬化症(MS)和类风湿关节炎(RA)不同。与癌症、MS和RA不同，阿尔茨海默病通常在65岁后发病，此时患者常伴有多种共病、身体虚弱和混合性脑部病理变化。
虽然阿尔茨海默病的单克隆抗体仅能适度减缓认知和功能衰退，但其他疾病如癌症、MS和RA则显示出更直接和可测量的成果，例如癌症患者的生存率提高、MS患者复发率降低（症状加重的时期减少）以及RA患者身体功能改善。
不同疗法的不良反应也有所不同，淀粉样蛋白治疗与淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)有关，表现为脑部扫描显示的肿胀或出血等变化，而其他生物制剂可能引发严重感染、心力衰竭或罕见的免疫并发症。
阿尔茨海默病的社会和经济影响不成比例地巨大。尽管每位患者失去的寿命年数少于癌症或MS患者，但痴呆症的普遍性使其成为致残年数的首要原因。作为全球成本最高的健康问题之一，2021年全球疾病负担(GBD)估计其年度总成本约为4420亿欧元，在高收入国家，约90%的成本来自非正式护理和非医疗支持。只有8-15%的早期阿尔茨海默病患者符合类似临床试验的治疗资格标准，如果欧洲采用类似美国的定价，年度系统成本可能超过1330亿欧元。
早期阿尔茨海默病药物研发
阿尔茨海默病研究的历史反映了从20世纪初被认识到现在治疗试验的缓慢进程。在阿尔茨海默病于1976年被归类为主要疾病后，第一种药物他克林(tacrine)于1993年推出，但因毒性问题被撤回。
随后，美金刚(memantine)和胆碱酯酶抑制剂得到广泛使用，尽管其益处有限，仅能暂时减缓衰退。到2010年代，基于药物治疗的热情已经减退，关于疗法成本效益和生物标志物高成本的争论加剧。
生物疗法已经改变了MS、癌症和RA等疾病的治疗。最近，单克隆抗体lecanemab和donanemab显示了减缓阿尔茨海默病认知和功能衰退的明确证据，标志着在长期进展有限的领域取得了里程碑式的进展。
然而，它们的出现引发了截然不同的反应，从对突破的乐观到对安全性、成本以及相对于风险的有限益处的担忧。
单克隆抗体的作用
单克隆抗体代表了第一类在减缓阿尔茨海默病认知和功能衰退方面显示出清晰可复制效果的药物。它们通过靶向并清除β-淀粉样蛋白斑块（大脑中的异常蛋白质沉积）发挥作用，这是该疾病的标志性脑部病理之一。
早期围绕阿杜卡奴单抗(aducanumab)存在争议，该药物于2021年获得美国监管机构的加速批准，主要基于淀粉样蛋白清除效果，尽管试验结果参差不齐。更新的药物lecanemab和donanemab显示出更为一致的结果，在18个月内，接受治疗的患者衰退速度比安慰剂组慢。
重要的是，证据表明淀粉样蛋白清除程度与临床获益程度之间存在直接联系。然而，这些药物也带有风险，约3-6%的患者会出现脑部肿胀或出血。在比较性试验中，严重ARIA-E（血管性水肿）在lecanemab治疗中约发生0.3%，在donanemab治疗中约发生1.5%，这是整体有症状ARIA的一个更窄子集。
令人担忧的是，已报告一些与治疗相关的死亡，特别是与抗凝剂或溶栓疗法联用时。接受治疗患者中无症状脑部变化的长期影响仍不确定。
与单克隆抗体并行，基于血液的生物标志物如Aβ42/40比率和磷酸化tau蛋白(p-tau217)正在通过提供可扩展、侵入性更小的替代方案来改变诊断方式，替代正电子发射断层扫描(PET)和脑脊液(CSF)检测。血浆p-tau217在检测淀粉样蛋白病理方面显示出超过90%的准确性，双阈值策略可以将CSF和PET检测减少80-85%。然而，在阳性预测值(PPV)较低的初级医疗机构中，阈值应进行调整。
阿尔茨海默病治疗的未来
阿尔茨海默病护理的未来正在向更早、更准确的诊断、更广泛的治疗靶点和预防策略转变。血浆p-tau217和神经丝轻链(neurofilament light)等基于血液的生物标志物在检测淀粉样蛋白和tau蛋白病理方面显示出高准确性，为PET和CSF检测提供了可扩展的替代方案。
与数字生物标志物（如语音分析、可穿戴传感器和认知测试）相结合，这些工具可能实现早期检测和持续监测，尽管仍存在伦理和隐私问题。
在治疗方面，研究正在扩展到淀粉样蛋白以外的领域，包括靶向炎症、血管健康、突触功能和其他通路。目前有超过182项随机试验正在进行，其中只有约33%针对淀粉样蛋白或tau蛋白，而许多试验探索炎症、血管、突触及代谢通路。
二级预防计划正在对无认知障碍但高风险人群进行风险评估、生活方式改变和认知训练的测试。同时，一级预防试验旨在在病理开始之前阻止阿尔茨海默病，使用单克隆抗体、二甲双胍等代谢药物和基因疗法。
除了药物学，人群层面的策略，如减少血管风险因素、改善饮食、促进身体活动和解决社会决定因素，提供了具有成本效益的方法来减轻痴呆负担。
卫生系统能力和支付方模式将影响实施，而成本效益取决于更低的药物和交付价格，以及由哪个预算承担成本。
该系列还绘制了三个互补视角：疾病中心、患者中心和人群中心，以平衡个人获益与公平性、可行性及人群健康影响。
结论
阿尔茨海默病研究和临床实践正日益趋于一致，生物标志物、治疗和预防策略越来越多地融入到护理中。
然而，在定义疾病、设计试验和解决对疗法的怀疑方面仍存在挑战。
持续的辩论，加上生物标志物和预防方法的进步，有望加强改善认知健康和生活质量的努力。
期刊参考文献：
- 《阿尔茨海默病展望：争议与未来方向》。Frisoni, G.B., Aho, E., Brayne, C., Ciccarelli, O., Dubois, B., Fox, N.C. 《柳叶刀》(The Lancet) (2025)。DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01389-3
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