长期以来，人们一直认为大脑中的脂肪在神经退行性疾病中不起作用，但普渡大学的研究人员正在挑战这一假设。
发表在《免疫学》杂志上的研究结果显示，大脑中的常驻免疫细胞（称为小胶质细胞）中过量的脂肪会损害其对抗疾病的能力。这一见解为基于脂质生物学的神经免疫疗法开辟了道路，该疗法可以通过增强小胶质细胞功能和神经元健康来治疗阿尔茨海默病等疾病。这项工作由普渡大学化学教授（兼任计算机科学教授）高拉夫·乔普拉（Gaurav Chopra）领导。
虽然大多数阿尔茨海默病药物研发都针对该疾病的主要病理特征——由错误折叠的蛋白质（称为β-淀粉样蛋白）形成的斑块和tau蛋白缠结，但乔普拉专注于患病大脑区域周围的异常富脂细胞。在之前发表在《自然》杂志上的研究中，乔普拉及其合作者发现，在疾病存在的情况下，星形胶质细胞（另一种支持神经元的细胞）会释放对脑细胞有毒的脂肪酸。去年与宾夕法尼亚大学合作发表在《自然》杂志上的另一项研究也将神经元中线粒体功能障碍与衰老期间胶质细胞中的脂肪沉积联系起来——这是神经退行的主要风险因素。
乔普拉表示："在我们看来，直接针对斑块或缠结并不能解决问题；我们需要恢复大脑免疫细胞的功能。我们发现，减少患病大脑中脂肪的积累是关键，因为积累的脂肪使免疫系统更难完成其工作并维持平衡。通过针对这些途径，我们可以恢复小胶质细胞等免疫细胞对抗疾病和保持大脑平衡的能力，这才是它们应该做的。"
乔普拉的团队与克利夫兰诊所的Dimitrios Davalos（分子医学助理教授）领导的研究人员合作。乔普拉还是默克-普渡中心的主任，以及普渡整合神经科学研究所、普渡药物发现研究所、普渡炎症、免疫学和传染病研究所和雷根斯特里夫医疗保健工程中心的成员。
乔普拉的工作是普渡大学总统"一健康"倡议的一部分，该倡议将人类、动物和植物健康的研究汇集在一起。他的研究支持该倡议对高级化学的关注，普渡大学的教师研究复杂的化学系统并开发新技术和应用。
100多年前，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发现了患有这种现在以他名字命名的疾病的女性大脑中的异常，包括斑块、缠结和充满称为脂质的脂肪化合物的细胞。直到最近，这些脂质液滴还被视为疾病的副产品。但乔普拉及其团队在神经退行性疾病与小胶质细胞和星形胶质细胞（大脑中支持神经元的两种类型的胶质细胞）中的脂肪之间发现的联系强烈表明并非如此。乔普拉表示，这项研究为"神经退行的新型脂质模型"奠定了基础。他喜欢将这些脂肪积累称为"脂质斑块"，因为它们不像球形液滴。
乔普拉说："病原性的不是脂质液滴本身，而是这些液滴的积累是有害的。我们认为在脑细胞内积累的脂质分子的组成是神经炎症的主要驱动因素之一，导致不同的病理，如衰老、阿尔茨海默病以及其他与大脑炎症损伤相关的疾病。这些脂质斑块的特定组成可能定义特定的脑部疾病。"
《免疫学》论文聚焦于小胶质细胞——"大脑真正的免疫细胞"，它们通过称为吞噬作用的过程吸收和分解错误折叠的蛋白质（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白）来清除碎片。乔普拉的团队在β-淀粉样蛋白存在的情况下检查了小胶质细胞，并提出了一个简单的问题：当小胶质细胞与β-淀粉样蛋白接触时会发生什么？
来自阿尔茨海默病患者脑组织的图像显示，β-淀粉样蛋白斑块被小胶质细胞包围。位于这些斑块10微米以内的小胶质细胞所含的脂质液滴数量是较远小胶质细胞的两倍。这些靠近斑块的富含脂质液滴的小胶质细胞清除β-淀粉样蛋白的能力比无病大脑中的普通小胶质细胞低40%。
在调查小胶质细胞在阿尔茨海默病大脑中为何受损的过程中，研究团队使用了专门的技术，发现与斑块和疾病相关炎症接触的小胶质细胞产生了过量的游离脂肪酸。虽然小胶质细胞通常将游离脂肪酸用作能量来源——并且这些脂肪酸的一些产生甚至是有益的——但乔普拉和他的团队发现，最靠近β-淀粉样蛋白斑块的小胶质细胞将这些游离脂肪酸转化为三酰甘油（脂肪的储存形式）的数量如此之大，以至于它们被自身的积累所淹没并变得无法动弹。这些脂质液滴的形成取决于年龄和疾病进展，在阿尔茨海默病发展过程中变得更加明显。
通过追踪小胶质细胞将游离脂肪酸转化为三酰甘油所使用的复杂步骤系列，研究团队聚焦于该途径的最后一步。他们发现，一种名为DGAT2的酶的异常高水平催化了将游离脂肪酸转化为三酰甘油的最后一步。他们预计会看到同样高水平的DGAT2基因——因为基因必须被复制以产生蛋白质——但事实并非如此。该酶的积累是因为它没有像正常情况下那样快速降解，而不是过度产生。DGAT2的这种积累导致小胶质细胞将脂肪酸转向长期储存和脂肪积累，而不是将它们用于能量或修复。
乔普拉说："我们表明β-淀粉样蛋白直接负责在小胶质细胞内部形成的脂肪。由于这些脂肪沉积，小胶质细胞变得功能失调——它们停止清除β-淀粉样蛋白并停止执行其工作。"
乔普拉表示，研究人员尚不清楚是什么导致DGAT2酶持续存在。然而，在寻找治疗方法的过程中，研究小组测试了两种分子：一种抑制DGAT2功能的分子和另一种促进其降解的分子。DGAT2酶的降解最终有益于减少大脑中的脂肪，改善小胶质细胞的功能及其吞噬β-淀粉样蛋白斑块的能力，并改善阿尔茨海默病动物模型中神经元健康的标志物。
乔普拉说："我们看到的是，当我们针对制造脂肪的酶并将其去除或降解时，我们恢复了小胶质细胞对抗疾病和维持大脑平衡的能力——这才是它们应该做的。"
该研究的第一作者普里娅·普拉卡什（Priya Prakash）表示："这是一个令人兴奋的发现，揭示了有毒蛋白质斑块如何直接影响脂质在阿尔茨海默病大脑中小胶质细胞内的形成和代谢。虽然该领域的大多数近期工作都集中在疾病的遗传基础上，但我们的研究为理解如何针对大脑免疫细胞内的脂质及其途径以恢复其功能和对抗疾病铺平了道路。"
另一位第一作者帕拉克·曼昌达（Palak Manchanda）表示："将脂肪代谢与阿尔茨海默病中的免疫功能障碍联系起来令人难以置信地兴奋。通过确定这种脂质负担和驱动它的DGAT2开关，我们揭示了一个全新的治疗角度：恢复小胶质细胞代谢，你可能恢复大脑自身对抗疾病的能力。"
在普渡大学，乔普拉与普拉卡什、曼昌达、Kanchan Bisht、Kaushik Sharma、Prageeth R. Wijewardhane、Caitlin Randolph、Matthew Clark、Jonathan Fine、Elizabeth Thayer和Chi Zhang共同进行了这项研究。他们的研究得到了美国国防部和国家卫生研究院的支持。
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