阿尔茨海默病治愈之路正日益成为竞争激烈且充满争议的探索领域，近年来已引发多起重要学术争议。
2022年7月，《科学》杂志报道称，2006年发表在顶级期刊《自然》上的一篇关键研究论文可能存在数据伪造问题。该论文将一种名为β-淀粉样蛋白的脑蛋白亚型认定为阿尔茨海默病的致病原因。而早在2021年6月，美国食品药品监督管理局已批准靶向β-淀粉样蛋白的抗体药物阿杜卡奴单抗用于治疗该疾病，尽管支持其疗效的数据既不完整又相互矛盾。部分医师认为该药物根本不应获批，另一些人则主张应给予验证机会。面对全球数百万亟需有效治疗的患者，为何研究人员仍在攻克这一人类最重大疾病之一的道路上举步维艰？
多年来，科学家们专注于通过阻止神秘蛋白β-淀粉样蛋白形成脑损伤性团块来开发新疗法。事实上，我们研究者可能已陷入思维定式，几乎将全部精力集中于这一方向，往往忽视甚至忽略其他可能的解释。遗憾的是，这种对异常蛋白团块的执着研究尚未转化为有效的药物或疗法。在脑科学研究领域，亟需形成突破"蛋白团块"思维框架的创新视角。我所在的多伦多大学健康网络下属克雷姆比尔脑研究所实验室，正在构建阿尔茨海默病的新理论。基于过去30年的研究，我们不再认为阿尔茨海默病主要是一种脑部疾病，而是相信它本质上是脑内免疫系统的功能紊乱。
遍布人体各器官的免疫系统，是由协同工作的细胞和分子组成的防御网络，帮助修复损伤并抵御外来入侵者。当人跌倒受伤时，免疫系统会修复受损组织；当遭遇病毒或细菌感染时，免疫系统会抵抗这些微生物入侵者。大脑中存在完全相同的机制：遭遇脑外伤时，脑免疫系统立即启动修复程序；当脑内存在细菌时，免疫系统会奋起反击。
我们认为β-淀粉样蛋白并非异常产生的蛋白，而是脑免疫系统的正常组成分子。它本应存在于脑组织中。当脑部发生创伤或存在细菌时，β-淀粉样蛋白是脑部综合免疫反应的关键参与者，但问题也由此产生。由于构成细菌膜和脑细胞膜的脂肪分子高度相似，β-淀粉样蛋白无法区分入侵细菌与宿主脑细胞，从而错误攻击本应保护的脑细胞。这导致脑细胞功能慢性进行性衰退，最终发展为痴呆——根源在于人体免疫系统无法辨别细菌与脑细胞。当被视为免疫系统对本应保护器官的误伤时，阿尔茨海默病呈现出自体免疫疾病的特征。
类风湿关节炎等多种自体免疫疾病中，自身抗体会在疾病发展中起关键作用，类固醇疗法对其有效。但此类疗法对阿尔茨海默病无效，因为大脑是宇宙中最复杂精密的特殊器官。在我们的理论模型中，β-淀粉样蛋白既有助于保护和增强免疫系统，又在我们相信可能导致阿尔茨海默病的自体免疫过程中扮演核心角色。尽管传统自体免疫疾病药物可能无效，但我们坚信靶向脑部其他免疫调节通路将开辟新的有效治疗方向。
除自体免疫理论外，众多新理论正在涌现。例如有科学家认为阿尔茨海默病源于脑细胞内称为线粒体的微小结构异常——这些"能量工厂"将呼吸摄入的氧气和食物中的葡萄糖转化为记忆与思考所需的能量。另有观点认为该病是特定脑部感染的终末结果，口腔细菌常被视为元凶。还有研究推测疾病可能源于脑内金属元素（如锌、铜或铁）代谢异常。看到针对这一古老疾病的新思维令人振奋。目前全球痴呆患者超5000万，每三秒就有一例新诊断。阿尔茨海默病患者常无法辨认亲生子女，甚至相伴50余年的配偶。
作为亟待解决的公共卫生危机，阿尔茨海默病需要创新理念和全新方向。为改善痴呆患者及其家庭的生活质量，并缓解日益攀升的医疗成本对现有卫生系统的压力，我们必须深化对阿尔茨海默病病因的理解，探索更有效的治疗方案，切实帮助受困于该疾病的患者与家庭。
作者系多伦多大学化学教授、大学健康网络克雷姆比尔研究所所长
【全文结束】
