一支来自西班牙、中国和英国的科学家团队开发了一种新的纳米技术方法，通过修复大脑的血脑屏障而非直接靶向神经元，成功逆转了小鼠的阿尔茨海默病症状。这种新治疗方法专注于恢复正常的血管功能，而不是像以往常见策略那样专注于神经元或其他脑细胞。
由加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）和四川大学华西医院（WCHSU）共同领导，并与英国研究人员合作的科学家团队，开发了一种基于纳米技术的治疗方法，成功逆转了小鼠的阿尔茨海默病。与传统纳米医学通常使用纳米颗粒递送药物不同，这种新策略依赖于本身具有治疗作用的纳米颗粒，被称为"超分子药物"。
该疗法不直接作用于神经元，而是专注于修复血脑屏障（BBB）——这一调控物质进出大脑的保护结构。通过恢复这一关键屏障的正常功能，研究人员成功逆转了动物模型中的阿尔茨海默病相关损伤。
脑血管系统的关键作用
大脑是人体能量需求最高的器官，在成年人中消耗约20%的总能量，在儿童中甚至高达60%。这些能量通过密集的血管网络供应，其密度达到每个神经元都由专属毛细血管支持。大脑血管系统总计近十亿根毛细血管，对维持正常功能和抵御疾病至关重要。当这一系统失灵时（如痴呆症和阿尔茨海默病中常见情况），大脑健康会迅速恶化。
未经纳米颗粒治疗12小时后的小鼠大脑光片荧光显微镜图像。研究人员分析了Aβ斑块的累积量。红色：Aβ斑块；绿色：血脑屏障的血管。图片来源：加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）。血脑屏障充当血液与脑组织之间的守门人，保护大脑免受毒素或病原体等有害物质侵害。研究团队发现，通过靶向特定生物通路，可帮助大脑清除通常累积并造成损伤的"废物蛋白"。在阿尔茨海默病中，主要元凶是β-淀粉样蛋白（Aβ），这种蛋白在神经元间积聚，破坏其通信和功能。
小鼠阿尔茨海默症状的逆转
为测试该疗法，科学家使用经基因改造、能产生高水平Aβ并表现出类似阿尔茨海默病患者认知症状的小鼠。小鼠仅接受三次超分子药物给药，此后研究人员密切追踪疾病进展。
"注射后仅1小时，我们观察到大脑内Aβ含量减少50-60%,"第一共同作者、四川大学华西医院研究员兼伦敦大学学院（UCL）博士生陈俊阳解释道。
经纳米颗粒治疗12小时后的小鼠大脑光片荧光显微镜图像。研究人员分析了Aβ斑块累积量。红色：Aβ斑块；绿色：血脑屏障的血管。图片来源：加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）。最显著的数据是治疗效果。研究人员进行了多项实验，分析动物行为并测量数月内记忆衰退情况，覆盖疾病所有阶段。在其中一项实验中，他们对12月龄小鼠（相当于60岁人类）给予纳米颗粒治疗，并在6个月后分析其行为。结果令人印象深刻：18月龄（相当于90岁人类）的动物行为已恢复至健康小鼠水平。
"长期效果源于大脑血管系统的恢复。我们认为其作用机制类似级联反应：当β-淀粉样蛋白（Aβ）等有毒物质累积时，疾病进展；但一旦血管系统恢复功能，就会开始清除Aβ和其他有害分子，使整个系统恢复平衡。值得注意的是，我们的纳米颗粒本身作为药物，似乎能激活一种反馈机制，使清除通路恢复至正常水平。"加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）分子仿生学组首席研究员朱塞佩·巴塔利亚（Giuseppe Battaglia）与洛雷娜·鲁伊斯·佩雷斯（Lorena Ruiz Pérez）共同说明。
大脑中β-淀粉样蛋白的清除机制
在阿尔茨海默病中，关键问题之一是大脑对β-淀粉样蛋白等有毒物质的天然清除系统失效。正常情况下，LRP1蛋白充当分子守门人：它识别Aβ，通过配体与之结合，并将其穿过血脑屏障运送至血液中清除。
但该系统极为脆弱。若LRP1与Aβ结合过紧，运输通道会堵塞，蛋白本身在脑屏障细胞内降解，导致可用LRP1"载体"减少；若结合过弱，信号则不足以触发运输。两种情况下结果相同：Aβ在大脑内积聚。
本研究开发的超分子药物如同重置系统的开关。通过模拟LRP1的配体，它们能与Aβ结合，穿越血脑屏障，启动从大脑清除有毒物质的过程。此举帮助恢复了血管系统作为废物清除通道的自然角色，使其功能恢复正常。
用于阿尔茨海默病治疗的纳米颗粒
本研究中，研究人员引入了作为超分子药物的纳米颗粒——它们是独立的治疗剂而非药物载体。通过自下而上的分子工程设计，这些纳米颗粒结合了精确的尺寸控制与特定数量的表面配体，创建出能高度特异性与细胞受体相互作用的多价平台。
通过参与细胞膜受体转运，它们开辟了调节受体功能的独特新途径。这种精确性不仅实现了β-淀粉样蛋白从大脑的有效清除，还恢复了维持大脑健康功能的血管系统平衡。
田小鹤（Xiaohe Tian）与朱塞佩·巴塔利亚（Giuseppe Battaglia）在实验室。图片来源：加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）。这种创新治疗范式为开发有效临床干预措施提供了前景广阔的路径，可解决阿尔茨海默病的血管因素，最终改善患者预后。
"我们的研究证明，该疗法在快速清除Aβ、恢复血脑屏障健康功能以及显著逆转阿尔茨海默病理方面具有卓越疗效，"加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）分子仿生学组研究员、巴塞罗那大学（UB）塞拉猎人助理教授洛雷娜·鲁伊斯·佩雷斯（Lorena Ruiz Perez）总结道。
参考文献："通过血脑屏障运输的多价调控实现快速β-淀粉样蛋白清除与认知恢复"，陈俊阳、向攀、Aroa Duro-Castano、蔡华为、郭斌、刘习勤、余一凡、苏蕾、罗奎、柯博文、洛雷娜·鲁伊斯-佩雷斯、龚启勇、田小鹤和朱塞佩·巴塔利亚著，2025年10月7日发表于《信号转导与靶向治疗》。
DOI: 10.1038/s41392-025-02426-1
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