BNT162b2 mRNA新冠疫苗的安全性和有效性Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine | New England Journal of Medicine

摘要

背景

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染及其引起的2019冠状病毒病（新冠肺炎）已在全球大流行中影响数千万人。安全有效的疫苗亟需问世。

方法

在一项持续进行的多国、安慰剂对照、观察者设盲的关键效力试验中，我们将16岁及以上人群以1:1比例随机分配，间隔21天接受两剂BNT162b2候选疫苗（每剂30微克）或安慰剂。BNT162b2是一种脂质纳米颗粒配方、核苷修饰的RNA疫苗，编码预融合稳定、膜锚定的SARS-CoV-2全长刺突蛋白。主要终点是疫苗预防实验室确诊新冠肺炎的有效性和安全性。

结果

共有43,548名参与者接受随机分配，其中43,448名接受了注射：21,720名接受BNT162b2，21,728名接受安慰剂。在分配接受BNT162b2的参与者中，有8例新冠肺炎病例在第二次接种后至少7天开始出现；而在分配接受安慰剂的参与者中有162例；BNT162b2预防新冠肺炎的有效率为95%（95%可信区间，90.3至97.6）。在按年龄、性别、种族、民族、基线体重指数和共存疾病定义的亚组中，观察到类似的疫苗有效性（通常为90%至100%）。在第二次接种后发病的10例重症新冠肺炎病例中，9例发生在安慰剂组，1例发生在BNT162b2组。BNT162b2的安全性特征表现为注射部位短期轻中度疼痛、疲劳和头痛。严重不良事件的发生率较低，且在疫苗组和安慰剂组相似。

结论

两剂BNT162b2方案为16岁及以上人群提供了95%的新冠肺炎防护。中位随访2个月的安全性与其它病毒疫苗相似。（由BioNTech和辉瑞公司资助；ClinicalTrials.gov编号，NCT04368728。）

自2020年3月11日世界卫生组织宣布新冠肺炎为大流行以来，该疾病已在全球影响数千万人。老年人、患有某些共存疾病者和一线工作人员面临新冠肺炎及其并发症的最高风险。最新数据显示，包括年轻成年人在内的其他人群中，SARS-CoV-2感染和新冠肺炎的严重率正在增加。鉴于新冠肺炎已造成灾难性的医疗、经济和社会后果，亟需安全有效的预防性疫苗来遏制大流行。

我们先前报道了BNT162b2候选疫苗的1期安全性和免疫原性结果，BNT162b2是一种脂质纳米颗粒配方、核苷修饰的RNA疫苗，编码SARS-CoV-2全长刺突蛋白，通过两个脯氨酸突变锁定在预融合构象。在美国和德国对健康男女进行的研究显示，两剂30微克的BNT162b2能诱导高水平的SARS-CoV-2中和抗体滴度和强烈的抗原特异性CD8+和Th1型CD4+ T细胞反应。30微克BNT162b2在老年人和年轻人中诱导的50%中和几何平均滴度超过了从人类康复期血清样本组测得的几何平均滴度，尽管老年人的中和反应低于年轻人。此外，BNT162b2的反应原性特征主要表现为短期局部（即注射部位）和全身反应。这些发现支持BNT162b2候选疫苗进入3期临床试验。

本文报告了全球1/2/3期试验2/3期部分的安全性和有效性结果，该试验评估了30微克BNT162b2预防16岁及以上人群新冠肺炎的安全性、免疫原性和有效性。该数据集和试验结果是申请紧急使用授权的基础。关于疫苗免疫原性和免疫反应持久性的2/3期数据仍在收集，本报告未包括这些数据。

方法

试验目标、参与者和监管

我们评估了间隔21天肌肉注射两剂30微克BNT162b2与安慰剂相比的安全性和有效性。16岁及以上健康或患有稳定慢性疾病（包括但不限于人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染）的成年人有资格参与试验。关键排除标准包括新冠肺炎病史、接受免疫抑制治疗或被诊断为免疫功能低下状态。

辉瑞公司负责试验设计和实施、数据收集、数据分析、数据解释和论文撰写。BioNTech是该试验的申办方，制造BNT162b2临床试验材料，并协助数据解释和论文撰写。所有试验数据对所有作者均可用，他们保证数据的准确性和完整性，并遵守方案，该方案可在NEJM.org上获取本文全文时查阅。一个独立的数据和安全监测委员会审查了有效性和非盲安全性数据。

试验程序

通过交互式基于网络的系统，将试验参与者以1:1比例随机分配，接受30微克BNT162b2（每剂0.3毫升）或生理盐水安慰剂。参与者接受两剂注射，间隔21天，注射在三角肌。对安全性进行评估的现场工作人员在不知晓分组分配的情况下，观察参与者接种后30分钟内是否有任何急性反应。

安全性

本试验的主要终点是：在反应原性亚组（一部分参与者）中，通过电子日记提示并在其中记录的接种每剂疫苗或安慰剂后7天内主动报告的特定局部或全身不良事件以及退热或止痛药物的使用；以及第二次接种后1个月内报告的非主动报告不良事件（参与者在没有电子日记提示的情况下报告的不良事件）和第二次接种后6个月内报告的非主动报告严重不良事件。本报告包括第二次接种后约14周内的不良事件数据。在本报告中，安全性数据针对所有提供知情同意并至少接受一剂疫苗或安慰剂的参与者进行报告。根据方案，感染HIV的参与者（196名患者）的安全性结果将单独分析，此处不包括在内。

在研究的2/3期部分，对于疫苗增强疾病这一理论问题的停止规则是：如果观察到相同或更不利的严重病例分布（疫苗接种者中严重病例比例更高的分布）的概率为5%或更低（给定疫苗和安慰剂接种者的真实发病率相同），则触发停止规则。如果此概率小于11%，则触发警报标准。

有效性

第一个主要终点是BNT162b2对第二次接种后至少7天开始的新冠肺炎的有效性，参与者在第二次接种后7天内无SARS-CoV-2感染的血清学或病毒学证据；第二个主要终点是对于有和无先前感染证据的参与者的有效性。根据美国食品药品监督管理局（FDA）标准，确诊新冠肺炎定义为存在以下至少一种症状：发热、新发或加重的咳嗽、新发或加重的呼吸急促、寒战、新发或加重的肌肉疼痛、新发味觉或嗅觉丧失、喉咙痛、腹泻或呕吐，并结合在症状期期间或之前4天内或之后4天内获得的呼吸道样本，通过基于核酸扩增的检测（在中心实验室或当地检测设施使用方案定义的可接受检测）证实SARS-CoV-2阳性。

主要次要终点包括BNT162b2对重症新冠肺炎的有效性。FDA将重症新冠肺炎定义为确诊新冠肺炎并具有以下额外特征之一：静息时表现出严重全身疾病临床体征；呼吸衰竭；休克证据；显著的急性肾、肝或神经功能障碍；入住重症监护室；或死亡。详情见方案。

补充附录中的表S1提供了用于评估试验结果的各种分母值的说明，可在NEJM.org获取。简而言之，安全性人群包括16岁及以上人群；总共43,448名参与者构成了接受疫苗或安慰剂注射的入组人群。截至2020年10月9日，主要安全性亚组（根据FDA定义，中位随访时间为2个月）由37,706人组成，反应原性亚组由8,183人组成。修正的意向治疗（mITT）有效性人群包括12岁及以上所有年龄组（43,355人；100名12至15岁的参与者贡献了人年数但未包括病例）。第二次接种后7天可评估有效性且无先前感染证据的人数为36,523人，第二次接种后7天可评估有效性（无论有无先前感染证据）的人数为40,137人。

统计分析

安全性分析包括所有接受至少一剂BNT162b2或安慰剂的参与者。这些发现本质上是描述性的，不基于正式的统计假设检验。安全性分析按疫苗组以计数、百分比和相关的Clopper-Pearson 95%置信区间表示局部反应、全身事件和接种后任何不良事件，这些事件根据监管活动医学词典（MedDRA）第23.1版的术语进行分类。

第一个主要有效性终点的分析包括按随机分配接受疫苗或安慰剂、在第二次接种后7天内无感染证据且无重大方案偏差的参与者（可评估人群）。疫苗有效性估计为100×(1−IRR)，其中IRR是活性疫苗组中每1000人年随访中确诊新冠肺炎病例数与安慰剂组中相应发病率的计算比率。使用贝叶斯beta-二项式模型计算疫苗有效性的95.0%可信区间以及疫苗有效性大于30%的概率。最终分析使用98.6%的成功边界来补偿中期分析，并将总体I类错误率控制在2.5%。此外，主要和次要有效性终点按顺序评估，以将整体I类错误率控制在2.5%。为关键亚组提供描述性分析（疫苗有效性和95%置信区间的估计）。

结果

参与者

2020年7月27日至2020年11月14日期间，总共筛查了44,820人，并有43,548名16岁及以上参与者在试验的2/3期部分在全球152个地点（美国130个地点；阿根廷1个；巴西2个；南非4个；德国6个；土耳其9个）接受随机分配。总共43,448名参与者接受了注射：21,720名接受BNT162b2，21,728名接受安慰剂（图1）。截至2020年10月9日的数据截止日期，总共37,706名参与者在第二次接种后至少有2个月的中位安全性数据可用，并为主要安全数据集做出贡献。在这些37,706名参与者中，49%为女性，83%为白人，9%为黑人或非裔美国人，28%为西班牙裔或拉丁裔，35%为肥胖（体重指数[体重（千克）除以身高（米）的平方]至少为30.0），21%至少有一种共存疾病。中位年龄为52岁，42%的参与者年龄超过55岁（表1和表S2）。

表1：主要安全性人群参与者的基线特征

• 注：百分比可能因四舍五入而不总计为100。

† 参与者报告了种族或民族。

‡ 体重指数是体重（千克）除以身高（米）的平方。

安全性

局部反应原性

反应原性亚组包括8,183名参与者。总体而言，BNT162b2接种者报告的局部反应多于安慰剂接种者。在BNT162b2接种者中，注射后7天内注射部位轻中度疼痛是最常报告的局部反应，所有年龄组中报告严重疼痛的参与者不到1%（图2）。55岁以上参与者报告疼痛的频率（第一剂后71%；第二剂后66%）低于年轻参与者（第一剂后83%；第二剂后78%）。报告注射部位发红或肿胀的参与者比例明显较低。参与者报告的局部反应在第二剂后并未增加（图2A），且没有参与者报告4级局部反应。一般来说，局部反应大多为轻中度，1至2天内缓解。

全身反应原性

在反应原性亚组中，年轻疫苗接种者（16至55岁）比老年疫苗接种者（55岁以上）更常报告全身事件，并且第二剂后比第一剂后更常报告（图2B）。最常报告的全身事件是疲劳和头痛（年轻疫苗接种者第二剂后分别为59%和52%；老年接种者分别为51%和39%），尽管许多安慰剂接种者也报告了疲劳和头痛（年轻疫苗接种者第二剂后分别为23%和24%；老年接种者分别为17%和14%）。第一剂后任何严重全身事件的发生率为0.9%或更低。除第二剂后的疲劳（3.8%）和头痛（2.0%）外，任一剂后报告严重全身事件的疫苗接种者比例不到2%。

发热（体温≥38°C）在第二剂后被16%的年轻疫苗接种者和11%的老年接种者报告。第一剂后，0.2%的疫苗接种者和0.1%的安慰剂接种者报告发热（体温38.9至40°C），而第二剂后分别为0.8%和0.1%。疫苗组和安慰剂组各有两名参与者报告体温高于40.0°C。年轻疫苗接种者比老年疫苗接种者更可能使用退热或止痛药物（第一剂后28%；第二剂后45%对比20%和38%），且安慰剂接种者比疫苗接种者更少可能（10%至14%）使用这些药物，无论年龄或剂量如何。包括发热和寒战在内的全身事件在接种后1至2天内观察到，并很快缓解。

电子日记的每日使用率在第一剂后各天为90%至93%，在第二剂后各天为75%至83%。BNT162b2组和安慰剂组之间没有差异。

不良事件

不良事件分析针对所有43,252名入组参与者，剂量1后随访时间各不相同（表S3）。与安慰剂接种者（12%）相比，更多的BNT162b2接种者报告了任何不良事件（27%）或相关不良事件（21%对比5%）。这种分布主要反映了短暂的反应原性事件，疫苗接种者比安慰剂接种者更常将这些事件报告为不良事件。64名疫苗接种者（0.3%）和6名安慰剂接种者（<0.1%）报告了淋巴结病。两组中很少有参与者出现严重不良事件、严重不良事件或导致退出试验的不良事件。在BNT162b2接种者中报告了4例相关严重不良事件（与疫苗接种相关的肩部损伤、右侧腋窝淋巴结病、阵发性室性心律失常和右腿感觉异常）。两名BNT162b2接种者死亡（一名死于动脉硬化，一名死于心脏骤停），四名安慰剂接种者死亡（两名死因不明，一名死于出血性中风，一名死于心肌梗死）。研究人员认为没有死亡与疫苗或安慰剂相关。未观察到与新冠肺炎相关的死亡。在报告期间未达到任何停止规则。安全性监测将在第二剂疫苗接种后继续进行2年。

有效性

在36,523名无现有或先前SARS-CoV-2感染证据的参与者中，疫苗接种者中观察到8例新冠肺炎病例在第二次接种后至少7天开始出现，安慰剂接种者中观察到162例。这种病例分布对应于95.0%的疫苗有效性（95%置信区间[CI]，90.3至97.6；表2）。在有和无先前SARS-CoV-2感染证据的参与者中，疫苗接种者中观察到9例新冠肺炎病例在第二次接种后至少7天开始出现，安慰剂接种者中观察到169例，对应于94.6%的疫苗有效性（95% CI，89.9至97.3）。补充分析表明，基于年龄、性别、种族、民族、肥胖和存在与新冠肺炎并发症高风险相关的共存疾病的亚组定义的疫苗有效性通常与在总体人群中观察到的一致（表3和表S4）。对高血压参与者的疫苗有效性进行了单独分析，但与其他亚组分析一致（疫苗有效性，94.6%；95% CI，68.7至99.9；病例分布：BNT162b2，2例；安慰剂，44例）。图3显示了任何时间首次接种后新冠肺炎或重症新冠肺炎的病例（mITT人群）（关于重症新冠肺炎的更多数据见表S5）。在第一剂和第二剂之间，BNT162b2组观察到39例，安慰剂组观察到82例，导致在此期间疫苗有效性为52%（95% CI，29.5至68.4），表明疫苗的早期保护作用，最早在第一剂后12天开始。

表2：疫苗对新冠肺炎的有效性

• 注：无基线感染的总人口为36,523；包括有和无先前感染证据的总人口为40,137。

† 监测时间是针对给定终点在每组中处于该终点风险的所有参与者中1000人年内的总时间。新冠肺炎病例累积的时间段是从第二次接种后7天到监测期结束。

‡ 疫苗有效性的可信区间是使用先验beta (0.700102, 1)调整监测时间的beta-二项式模型计算的。

§ 后验概率是使用先验beta (0.700102, 1)调整监测时间的beta-二项式模型计算的。

表3：无感染证据参与者的总体和亚组疫苗有效性

• 注：监测时间是针对给定终点在每组中处于该终点风险的所有参与者中1000人年内的总时间。新冠肺炎病例累积的时间段是从第二次接种后7天到监测期结束。

† 疫苗有效性的置信区间(CI)是根据Clopper-Pearson方法（针对监测时间调整）得出的。

‡ 参与者报告了种族或民族。"所有其他"包括以下类别：美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲人、夏威夷原住民或其他太平洋岛民、多种族以及未报告。

讨论

两剂BNT162b2方案（每剂30微克，间隔21天）被发现安全且对新冠肺炎有95%的有效性。该疫苗满足了两个主要有效性终点，真实疫苗有效性大于30%的概率超过99.99%。这些结果满足了我们的预设成功标准，即建立真实疫苗有效性大于30%的概率高于98.6%，并大大超过了FDA授权的最低标准。尽管该研究未针对亚组功效进行充分设计，但基于年龄、性别、种族、民族、体重指数或与新冠肺炎并发症高风险相关的基础疾病的亚组功效点估计值也较高。对于分析中超过10例新冠肺炎病例的所有亚组，功效95%置信区间的下限均超过30%。

安慰剂和疫苗接种者随时间累积的新冠肺炎病例发病率在第一次接种后约12天开始出现差异，即估计的5天病毒潜伏期中位数后7天，表明免疫的早期部分保护作用开始出现。该研究未设计用于评估单剂方案的有效性。然而，在第一次和第二次接种之间的间隔期内，观察到的新冠肺炎疫苗有效性为52%，在第二次接种后7天内为91%，在第二次接种后至少7天开始发病时达到完全有效性。在第一次接种后观察到的10例重症新冠肺炎病例中，仅1例发生在疫苗组。这一发现与所有新冠肺炎病例的总体高有效性一致。重症病例分布提供了疫苗介导对重症疾病保护的初步证据，缓解了许多关于疫苗介导疾病增强的理论担忧。

在BNT162b2的1期测试中观察到的良好安全性特征在试验的2/3期部分得到确认。与1期相同，反应原性通常为轻度或中度，老年人的反应比年轻人更少且更轻。第二剂后全身反应原性比第一剂后更常见且更严重，尽管两次剂量后的局部反应原性相似。约4%的BNT162b2接种者观察到严重疲劳，这高于在推荐给老年人的某些疫苗接种者中观察到的情况。这种严重疲劳的发生率也低于在另一种获批用于老年人的病毒疫苗接种者中观察到的情况。总体而言，反应原性事件是短暂的，发作后几天内缓解。淋巴结病通常在10天内缓解，可能是由强烈的疫苗诱导免疫反应所致。疫苗组和安慰剂组中严重不良事件的发生率相似（分别为0.6%和0.5%）。

该试验及其初步报告有几个局限性。在第二次接种后中位随访时间为2个月的亚组中，每组约有19,000名参与者，如果真实发生率为0.01%，该研究检测至少一个不良事件的概率超过83%，但其规模不足以可靠地检测更少见的不良事件。本报告包括试验参与者中一半人在第二次接种后2个月的随访，以及较小亚组最多14周的随访。因此，第二次接种后2至3.5个月以上的不良事件发生情况以及关于保护持续时间的更全面信息仍有待确定。尽管研究设计为在第二次接种后对参与者进行为期2年的安全性和有效性随访，但鉴于疫苗的高有效性，在疫苗获得监管机构批准并被公共卫生当局推荐后，出于伦理和实际障碍，无法在不提供活性免疫的情况下让安慰剂组接受2年的随访。该疫苗的长期安全性和有效性将得到评估，但不能在将安慰剂组维持在计划的第二次接种后2年随访期的背景下进行。这些数据未解决疫苗接种是否能预防无症状感染的问题；将报告后来可以检测无论是否存在症状的感染史的血清学终点（SARS-CoV-2 N结合抗体）。此外，鉴于疫苗的高有效性和疫苗突破病例数量少，建立保护相关性的可能性在本报告时不可行。

本报告未涉及疫苗在其他人群（如较年轻的青少年、儿童和孕妇）中预防新冠肺炎的情况。将随后报告该试验中12至15岁青少年免疫后的安全性和免疫反应数据，并计划进行额外研究以评估BNT162b2在孕妇、12岁以下儿童和特殊风险人群（如免疫功能低下者）中的效果。尽管疫苗在准备使用后可在标准冰箱温度下储存长达5天，但运输和长期储存需要非常低的温度。当前的低温储存要求可能会通过正在进行的稳定性研究和配方优化得到缓解，这些也可能在后续报告中描述。

本报告中的数据意义超出了该候选疫苗的表现。结果证明新冠肺炎可通过免疫预防，提供了基于RNA的疫苗是预防人类传染病有前途的新方法的概念验证，并展示了在充分资源投入下可多么快速地开发基于RNA的疫苗。BNT162b2的开发始于2020年1月10日，当时中国疾病预防控制中心发布了SARS-CoV-2基因序列，并通过GISAID（全球流感数据共享倡议）向全球传播。不到11个月后严格证明的安全性和有效性为基于RNA的疫苗（只需病毒基因序列信息即可启动开发）是应对大流行和其他传染病暴发的主要新工具提供了实际证明。连续的1/2/3期试验设计可能为减少长期开发时间线提供模型，这些时间线延误了其他重要传染病疫苗的可用性。在当前仍在扩大的大流行背景下，如果获得批准，BNT162b2疫苗可以与其他公共卫生措施一起，有助于减少因新冠肺炎全球传播而导致的健康、生命以及经济和社会福祉的灾难性损失。

【全文结束】