艾芬地尔Ifenprodil

核心定义

一、药物基本属性

• 药品分类
  化学药品（合成小分子药物）

• 来源与性状

  • 来源：艾芬地尔（Ifenprodil）是一种人工合成的有机化合物，化学结构属于 2-氨基-1-苯乙醇衍生物。
  • 性状：通常为白色或类白色结晶性粉末。其酒石酸盐形式（Ifenprodil Tartrate）是临床常用制剂。
  • 历史与定义：最初作为 α₁-肾上腺素受体拮抗剂 和 NMDA受体甘氨酸位点非竞争性拮抗剂（选择性作用于含NR2B亚基的受体） 被开发。曾用于治疗周围血管疾病及脑血管功能障碍，但因安全性问题已在多数国家退市。

• 管理级别

  • 级别： 非管制处方药 (Rx-G)
  • 原因：
    1. 曾作为处方药在部分国家（如日本、法国等）上市，用于特定血管疾病。
    2. 无麻醉、精神药物活性，无已知滥用潜力。
    3. 无剧毒或放射性特性。
    4. 当前状态： 该药因严重心血管风险（QT间期延长、尖端扭转型室速风险）已在全球主要市场（如欧盟、日本）退市，在中国从未获批上市。因此，其处方状态实际已失效，但按药物属性分类仍属曾经的处方药范畴，且非管制。

• 临床价值

  • 分类： 警示性退市药 (H1)
  • 原因：
    1. 严重安全性问题： 明确证据表明其可显著延长QT间期，增加发生尖端扭转型室速（TdP）及其他严重室性心律失常的风险，可能导致猝死。这是其被撤市的核心原因。
    2. 风险大于获益： 在治疗外周血管或脑血管疾病方面，其疗效被认为不足以抵消其带来的致命性心律失常风险。
    3. 监管行动： 基于安全性审查，欧洲药品管理局（EMA）、日本药品医疗器械管理局（PMDA）等权威机构已撤销其上市许可。
    4. 无合法临床应用： 目前在全球主要医药市场（包括中国）无合法注册和临床应用。

二、核心功效与临床应用

（注：以下为历史上曾获批或研究的适应症，因药物已退市，仅具历史参考意义）

1. 改善外周血液循环：
   • 曾用于治疗 外周血管疾病，如雷诺氏综合征、间歇性跛行、冻疮、血栓闭塞性脉管炎等。作用机制主要基于其 α₁-肾上腺素受体拮抗作用，导致血管平滑肌舒张，增加外周血流量。
2. 改善脑循环与认知功能（研究性应用）：
   • 基于其 NMDA受体NR2B亚基选择性拮抗作用，曾被研究用于治疗脑血管疾病（如脑卒中后遗症、血管性痴呆）及神经保护。动物实验显示其可能减轻缺血性脑损伤，改善认知障碍，但临床转化未获成功，且其神经保护作用常被心血管毒性掩盖。
3. 抗眩晕（历史性应用）： 在部分国家曾用于治疗眩晕症状（如梅尼埃病相关眩晕），可能与改善内耳微循环有关。

三、使用禁忌与注意事项

• 副作用

  • 心血管系统（最严重）：
  • QT间期延长： 核心风险，剂量依赖性。
  • 尖端扭转型室速 (TdP)： 可能致命的心律失常。
  • 室性心动过速、心室颤动。
  • 心动过速、心悸、心悸。
  • 体位性低血压、潮红。
  • 中枢神经系统： 头晕、头痛、嗜睡、失眠、焦虑、震颤。
  • 消化系统： 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能异常（ALT/AST升高）。
  • 皮肤： 皮疹、瘙痒。
  • 其他： 乏力、不适感。

• 禁忌与风险

  • 绝对禁忌：
    1. 已知对艾芬地尔过敏者。
    2. 先天性或获得性QT间期延长综合征患者。
    3. 未纠正的低钾血症、低镁血症患者。
    4. 严重心动过缓（如病态窦房结综合征、高度房室传导阻滞未安装起搏器者）。
    5. 严重心力衰竭（NYHA III-IV级）。
    6. 正在使用其他明确可致QT间期延长的药物（如Ia/III类抗心律失常药、某些抗精神病药、大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗生素等）。
    7. 有尖端扭转型室速病史者。
  • 相对禁忌/高风险人群：
    1. 老年患者： 对药物敏感性增加，QT间期延长风险更高，清除率可能下降。
    2. 肝功能不全患者： 主要经肝脏代谢，肝功能不全可能导致药物蓄积，增加毒性风险。需禁用或严格调整剂量（但因安全风险，实际应避免使用）。
    3. 肾功能不全患者： 药物及其代谢物部分经肾排泄，肾功能不全可能影响清除。
    4. 有心血管疾病史患者（如心衰、心肌缺血、心律失常）。
    5. 电解质紊乱（尤其是低钾、低镁）患者。
  • 重要注意事项（强调）：
    1. 致命性心律失常风险： 使用期间必须 严格监测心电图（ECG），特别是QTc间期。出现任何心悸、头晕、晕厥症状应立即就医。
    2. 避免联用QT延长药物： 合并用药审查至关重要。
    3. 监测电解质： 治疗前和治疗期间应维持血钾、血镁在正常范围。
    4. 体位性低血压风险： 建议缓慢改变体位，尤其在治疗初期或剂量增加时。
    5. 肝功能监测： 定期检查肝功能。
    6. 驾驶与操作机械警告： 可能引起头晕或嗜睡，影响反应能力。
    7. 当前状态警示： 艾芬地尔因不可接受的严重心血管风险（QT延长/TdP）已在全球主要市场退市。其临床应用已被禁止。任何考虑使用该药的情况都需极度谨慎，并充分认识其已被撤市的事实和原因。 绝对需要在专业心血管医生严格监控下评估极其有限的潜在获益与巨大风险，且通常应选择更安全的替代药物。
    8. 医疗建议核心： 鉴于艾芬地尔的已知严重风险和全球撤市状态，强烈建议患者切勿自行寻求或使用此药。任何血管疾病或神经系统疾病的治疗，都必须咨询专业医生，选择经过充分安全评估且当前可用的、风险可控的有效药物。医生在考虑任何超说明书或研究性使用艾芬地尔前，必须全面评估其巨大的法律、伦理和患者安全风险。

参考文献

1. European Medicines Agency (EMA) - Assessment Report for Ifenprodil (Withdrawal). (核心依据：详细阐述了导致撤市的心血管安全风险，特别是QT延长和TdP的证据链)。
2. Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) - Review Report for Ifenprodil Tartrate (Withdrawal). (提供了日本市场撤市的监管决策细节和安全数据回顾)。
3. Chenard, B. L., & Menniti, F. S. (1999). Antagonists selective for NMDA receptors containing the NR2B subunit. Current Pharmaceutical Design, 5(6), 381-404. (阐述艾芬地尔作为NR2B选择性NMDA受体拮抗剂的药理学基础)。
4. Roden, D. M. (2004). Drug-induced prolongation of the QT interval. New England Journal of Medicine, 350(10), 1013-1022. (权威综述，提供药物致QT延长/TdP的机制和风险评估框架，艾芬地尔被列为相关药物)。
5. Katzung, B. G., Vanderah, T. W. (Eds.). (2021). Basic & Clinical Pharmacology (15th ed.). McGraw Hill. (标准药理学教材，在相关章节提及Ifenprodil作为α-受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂的历史应用和分类)。
6. Martindale: The Complete Drug Reference (Electronic Version). (权威药物数据库，记录艾芬地尔的化学性质、历史适应症、作用机制、不良反应（重点突出QT延长风险）及撤市状态)。
7. Stockley's Drug Interactions (Electronic Version). (记录艾芬地尔与其他QT延长药物的相互作用风险，强调避免联用)。
8. 有关艾芬地尔致心律失常的个案报告及临床研究文献 (散见于心血管及临床药理学期刊)： 这些文献提供了具体的临床不良事件证据，支持其撤市决定。