新世代的阿尔茨海默病血液检测有望加速诊断和治疗介入进程——但也引发了关于预测能力、治疗方案及不确定性的棘手问题。
格雷戈里·尼尔森最初出现认知问题的迹象非常细微。事实上，细微到他的医生向他保证一切正常。“每个到了一定年龄的人都会偶尔忘词，”尼尔森记得医生是这么说的。回家后，他后悔没有坚持要求转诊。他的全家都注意到了变化。现年70岁的尼尔森预约了另一次就诊，并说服医生将他转介给神经心理学家。
尼尔森最担心的是自己已处于阿尔茨海默病早期阶段——他的父亲虽未经正式评估，但很可能死于这种疾病。然而尼尔森并未立即获得确诊。他等待数月才见到医生推荐的神经心理学家。该专家进行了认知评估，显示轻度认知障碍，但医生仍无法确定病因。当地神经科医生预约已满，因此从初级诊疗到最终确诊阿尔茨海默病之间又经历了漫长等待。
这段等待期给了尼尔森充分时间准备面对最坏结果，但也带来了巨大不确定性和焦虑。“等待的糟心之处在于，你的大脑会陷入各种胡思乱想，”他说。他表示，若能更早获得明确诊断会更好——能够直接确认：“就是这样，伙计，这就是诊断结果。”
近期研发的血液检测技术或能提供更快速、简便的早期诊断路径，这些检测可识别阿尔茨海默病的已知生物标志物。与其他诊断工具（如脊髓穿刺和正电子发射断层扫描）相比，血液检测成本相对低廉且操作简便。它们还能帮助区分阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病及医疗问题，可能加速患者获得专科治疗的机会。越早确诊阿尔茨海默病，患者就越能提前规划未来并评估干预措施：早期使用抗淀粉样蛋白疗法已被证明能适度延缓疾病进展。生活方式调整在症状恶化前实施似乎也最有效。
但部分专家担忧，由于血液检测过于简便，医生可能未经全面检查就仓促下单以快速确诊。当前检测存在多项限制使解读变得复杂，尤其对无痴呆症状者而言。阳性结果并不保证受检者将出现认知问题，且目前尚无针对无症状者的获批疗法。“这不是大规模筛查工具，”威斯康星大学麦迪逊分校威斯康星阿尔茨海默病研究中心老年医学专家兼医疗主任内森尼尔·钦表示，“这不是可以随意滥用的检测。”
阿尔茨海默病以德国心理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默命名，他首次在痴呆患者脑中识别出该病特征：脑细胞间存在异常β-淀粉样蛋白团块，以及称为tau蛋白的纤维缠结。尽管某些检测能在患者生前发现淀粉样蛋白和tau蛋白，但死后脑部检查仍是唯一确诊方式。
对于活体患者，神经科医生通常依赖系列检测。钦首先进行临床病史采集和认知测试。“你必须先确诊轻度认知障碍或痴呆，”他说。认知测试可揭示提示阿尔茨海默病的模式，但并非确诊依据。维生素缺乏、特定药物及多种其他因素均可引发类似痴呆症状。“因此，要确认是否为阿尔茨海默病，需进行生物学验证，”钦表示。
此类验证通常涉及通过PET扫描检测脑内淀粉样蛋白和tau蛋白，或通过腰椎穿刺检测脑脊液。与普通人群相比，阿尔茨海默病患者脑脊液中β-淀粉样蛋白水平较低，而磷酸化tau蛋白（p-tau）等异常形式水平较高。此类检测费用高昂，无法在普通诊所完成，导致超过半数（50%-70%）的阿尔茨海默病例被漏诊或误诊。
正因如此，血液检测备受关注。它们价格低廉、操作简便且易于推广。研究人员历经十余年探索最佳血液生物标志物，目前p-tau217与PET成像及脑脊液分析结果吻合度最高。当研究人员对比多种血液检测时，发现p-tau217水平与脑内淀粉样蛋白和tau蛋白的PET扫描测量值相关性最强。
目前约有十余种血液检测可供医生使用，但仅Lumipulse获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，其余作为实验室自研检测无需FDA批准即可上市。准确性存在差异，但部分检测表现与脑脊液检测相当。β-淀粉样蛋白可能在阿尔茨海默症状出现前十年甚至更早就在脑内积聚，因此许多人希望血液检测未来能大幅提前疾病发现时间。“存在整整10到20年的窗口期可供干预，”洛杉矶西达赛奈医疗中心记忆与衰老专科医生扎尔迪·坦表示。有证据表明，高质量教育及改善饮食、运动和社会刺激可能延缓症状发作[参见《培养韧性》]。预防性疗法正在研发中。过去两年上市的抗淀粉样蛋白药物目前仅适用于已确诊患者，但正在进行的试验旨在验证其是否也能帮助具有生物学标志但无行为症状者[参见《危险的银弹》]。“我们真正目标是延长患者的机能独立性和维持高生活质量能力，”圣路易斯C2N诊断公司总裁兼首席执行官乔尔·布劳恩斯坦表示，“若能阻止人们发展为临床阿尔茨海默病，我们将产生深远影响。”
然而当前多数专家认为仅症状患者应接受血液检测。例如Lumipulse仅获批用于55岁以上有阿尔茨海默症状患者。在此群体中，检测准确性已获验证：约92%阳性结果者在PET扫描或脑脊液中检出淀粉样蛋白斑块，超97%阴性结果者无斑块证据。
对无症状者而言，血液检测价值尚不明确。明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所临床化学家阿莉西亚·阿尔赫西拉斯-希姆尼奇表示，在此群体中，“因疾病患病率较低，假阳性率必然更高”。事实上，医学界尚未建立针对无认知衰退体征者的血液检测结果标准解读方法。
阳性检测是否等于阿尔茨海默病？答案视情况而定。
去年阿尔茨海默病协会发布修订标准，主张依据生物标志物阳性（血液或其他）确诊疾病，无论患者是否出现症状。该协会医学与科学关系高级副总裁希瑟·斯奈德表示，此方法借鉴了其他已知机制疾病的标准。“通过生物学而非症状定义疾病，多年来在癌症、心脏病和糖尿病等医学领域已是常态，”她说，“阿尔茨海默病领域正取得类似进展。”
许多神经科医生认为此变更存在问题。巴黎皮提耶-萨尔佩特里厄医院记忆与阿尔茨海默病研究所神经科医生尼古拉·维兰指出，尽管tau和淀粉样蛋白异常血液水平提示患病风险，但无法说明风险程度或进展时间线。“这确是风险升高，但我们无法更具体，”他说，“对个体而言，这些信息参考价值有限。”
在一项近期研究中，研究人员分析了2100多名无痴呆但接受β-淀粉样蛋白、p-tau等生物标志物血液检测的成年人数据。16年间，212名受试者发展为阿尔茨海默病。研究发现，这些检测在预测谁不会患病方面表现优异，但在预测谁会患病方面效果欠佳。随访期间，仅不足25%的阳性检测者最终确诊阿尔茨海默病。
其次，尚无经证实的预防性疗法。尽管增加运动、健康饮食和社交联系与降低认知衰退风险相关，但证据表明这些干预措施并非通过作用于脑内淀粉样蛋白和tau蛋白起效。维兰认为，更可能的情况是这些因素提升了大脑在淀粉样蛋白和tau存在时保持敏锐的能力。
由维兰及17国45名阿尔茨海默病专家组成的国际工作组提出了更精细的评估方案。该组将生物标志物阳性但无症状者分为两类：无症状且终身患病风险低者归为“无症状风险人群”；具有遗传背景风险或影像学显示脑内tau积聚者则归为“症状前阿尔茨海默病”。“这看似仅是语义问题，”维兰说，“但实为重要语义。”
即便对有症状的老年患者，检测也非完美。血液中测量生物标志物比脑脊液更困难，因血液中淀粉样蛋白和tau浓度低得多，检测需更高灵敏度。且血液中存在大量其他蛋白，信号更难捕捉。此外，p-tau升高也可能由阿尔茨海默病以外的原因导致。例如肾病患者因肾脏无法正常清除蛋白，p-tau水平可能偏高。
部分研究还表明，某些种族群体中检测准确性可能较低。罗格斯大学健康老龄化研究中心主任威廉·胡及其同事分析了约200名接受详细临床评估并提供血液与脑脊液样本的老年美国人数据。研究发现，血液检测对白人患者准确率为87%，但对黑人患者仅58%。“因此他们实际可能并无阿尔茨海默病，”胡表示。不过其他研究未发现血液生物标志物的种族差异，目前尚不清楚为何存在此类偏差。
目前，除非患者已完成认知测试并确诊认知障碍，多数神经科医生建议避免血液检测。“这是保守立场，但许多人认为当前这恰是恰当做法，”钦说。此建议有充分依据：家庭医生未必了解这些血液检测的所有限制，也难在有限问诊时间内充分解释。“我担心这种一键检测将取代临床医生的强项：与患者交谈并倾听主诉，”钦表示。若有人因记忆问题就诊并接受血液检测，即使其健忘并非脑内淀粉样蛋白所致，检测结果也可能呈阳性。他补充道：“可能是睡眠呼吸暂停、抑郁症或药物副作用，而升高的淀粉样蛋白只是干扰因素。”
钦的一位患者因健忘初访家庭医生。其化验和磁共振成像结果正常，但医生未做认知测试就进行了阿尔茨海默病血液检测。结果呈阳性，患者认定自己患有痴呆。但在钦诊所的进一步检测显示，该患者仅有轻度认知障碍。“他来找我时以为要讨论临终关怀和生命末期事宜，”钦说。但此人距离发展为痴呆可能还有数年。
胡表示，在某些情况下，不同公司的多重检测也可能引发困惑。“我的一位患者说，‘我的检测结果明确显示我有阿尔茨海默病，又明确显示我没有，这究竟意味着什么？’”他问道。
阿尔茨海默病协会正致力于制定血液生物标志物检测临床实践指南。7月该组织发布了首批两项建议。协会科学参与副总裁丽贝卡·埃德尔梅耶表示：“这些建议聚焦于认知障碍患者的专科医疗环境。”在该群体中，准确率达90%或以上的检测可用于确诊，无需进一步验证。这意味着患者无需接受PET扫描或腰椎穿刺。准确性较低的检测可用于分诊，但要求疾病检出灵敏度至少90%、非病患识别特异性至少75%。
埃德尔梅耶表示，该组织仍在制定针对初级保健医生及无认知障碍人群的指导方针。“我们必须先全面评估认知障碍个体的所有证据，再推进至认知未受损个体，”她说。
明尼苏达大学医学院神经科医生袁少恩强调，准确诊断至关重要。“我们必须记住，这是种终末期疾病，”她说，“绝非可轻率对待之事。”
谁应接受检测？
对于不确定自己或家人是否应进行血液检测者，神经科医生表示检测应保留给出现记忆丧失或其他认知问题的人群。血液筛查可帮助区分阿尔茨海默病与其他类型痴呆或健康问题。若结果呈阳性，神经科医生可能仍需通过腰椎穿刺或PET扫描确认诊断。“这是个严肃诊断，我绝不轻率对待，因此我希望结果尽可能可靠，”洛杉矶西达赛奈医疗中心的扎尔迪·坦表示。
【全文结束】
