阿尔茨海默病（AD）是一种通常影响老年人的神经退行性疾病，是全球痴呆症的主要原因。阿尔茨海默病的特征是由持续数十年的过程导致的进行性认知功能障碍，这一过程最终导致神经元功能障碍。预计到2050年，全球阿尔茨海默病的患病率将增加两倍，目前预防或减缓这种毁灭性疾病进展的策略非常有限。
贝勒医学院医学内分泌学副教授郑松博士、儿科助理教授陈虎博士及其同事一直在研究运动对阿尔茨海默病小鼠模型的影响。在这次采访中，郑松博士谈到了他的研究工作，该研究已发表在阿尔茨海默病协会的旗舰期刊《阿尔茨海默病与痴呆症》上，并就预防或治疗这种疾病的潜在新方法提供了见解。
为什么决定研究这个课题？
已知体育锻炼可以降低阿尔茨海默病的风险或减缓其进展。我们希望了解其潜在机制，这可能会为治疗这种疾病提供新方法。
你们是如何设计这项研究的？
我们研究了规律的跑轮运动如何改变基因表达和染色质可及性——后者指的是细胞DNA中编码的遗传信息的物理可及性。我们在小鼠海马体的不同细胞类型中研究了这一点，海马体是大脑中对学习和新记忆形成重要的区域。
你们是如何进行这项研究的？
我们使用单核RNA测序来确定运动后海马体中哪些基因表达发生了变化，并使用单核转座酶可及染色质测序评估染色质可及性。我们在正常健康小鼠和携带淀粉样前体蛋白（APP）突变的阿尔茨海默病小鼠模型（APP小鼠）中研究了这两个因素。该阿尔茨海默病小鼠模型模仿了人类家族性阿尔茨海默病的特征，包括大脑中的淀粉样蛋白沉积和记忆问题。
我们将规律跑轮运动数月的正常小鼠和APP小鼠与不运动的小鼠进行了比较。我们还比较了动物在记忆测试中的表现。
你们发现了什么？
我们发现运动可以改善学习和记忆，并在海马体中引起基因表达的变化。与正常小鼠相比，APP小鼠海马体中的细胞通路活性较低，特别是涉及表皮生长因子受体（EGFR）和胰岛素的通路。重要的是，跑轮运动通过增强APP小鼠中的EGFR和胰岛素信号传导来抵消这些变化。用药物阻断EGFR和胰岛素信号传导会阻碍运动对记忆测试的有益影响。
我们还发现运动会导致血液中肝素结合表皮生长因子（HB-EGF）水平升高，并测试了这种生长因子是否参与运动对记忆的有益影响。经过数月的鼻内给予HB-EGF后，久坐不动的APP小鼠的记忆能力得到改善，大脑中的淀粉样蛋白沉积减少。这些发现支持HB-EGF有助于运动增强记忆效果的事实。
这些发现非常令人兴奋。有什么意义？
我们的研究表明，EGFR/胰岛素相关通路参与了体育锻炼对阿尔茨海默病认知过程的益处，为未来预防或治疗该疾病的新疗法开辟了可能性。研究结果还为癌症和阿尔茨海默病之间的反向关系提供了见解，因为EGFR信号与促增殖和致癌效应相关，而阿尔茨海默病则与细胞衰老更为密切。
你们的研究下一步将走向何方？
在基础科学方面，下一步的重要工作是确定驱动运动诱导反应的其他因素，并确定这些因素在过程中的调控机制。潜在的长期临床方向是探索鼻内给予HB-EGF是否能为阿尔茨海默病高风险人群提供预防或治疗益处。当然，在测试这种可能性之前，还需要在动物模型中进行更多的实验室和临床前研究。
更多信息： 李欣等，《多组学揭示阿尔茨海默病小鼠模型中运动效应背后的生长因子网络》，《阿尔茨海默病与痴呆症》(2025)。DOI: 10.1002/alz.70024
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