摘要
人类微生物组可能在健康与疾病中都扮演着重要角色。然而，迄今为止的大多数研究都集中于微生物组在致病过程中的作用，而其在促进幸福感方面的潜在作用仍未得到充分探索。我们进行了首次元分析，综合了关于人类微生物组与心理幸福感关联的实证证据。基于分析的八项研究（N = 2526名参与者），我们发现微生物多样性和分类丰度均与心理幸福感呈正相关，其中多样性是更强的预测因子。值得注意的是，这些关联在不同性别和年龄群体中表现一致。本研究为微生物组组成可能支持健康促进过程提供了初步证据，并为未来将微生物组科学整合到心理和临床干预中奠定了基础。然而，鉴于元分析中纳入的实证研究数量有限，这些发现的普适性仍受限制。需要进一步研究来强化和深化我们对微生物组-幸福感关系的理解。
引言
在日常生活中，我们倾向于将自己视为单一的实体，每个个体仅由一个身体组成。然而，这种认知可能并未捕捉到完整的画面。在17世纪末，常被称为微生物学之父的安东尼·范·列文虎克在显微镜下检查了自己的唾液，观察到了无数微小生物。最初，他将它们描述为"小动物"。如今，这些微生物被统称为微生物群。现在人们已知它们栖息于人体的各个区域，包括口腔、皮肤、肠道，甚至此前被认为无菌的器官，如肝脏、胰腺和大脑。
微生物群通常被定义为栖息在特定环境中的微生物生态群落。术语"微生物群"有时与"微生物组"互换使用，但后者是一个更广泛的概念，不仅包括微生物本身，还包括它们的基因组、周围环境条件和结构元素。人类微生物组的遗传潜力非常巨大——虽然人类基因组包含约23,000个基因，但仅肠道微生物组就估计含有超过300万个基因。一些估计表明，人类肠道微生物组包含超过100万亿微生物，包括细菌、古菌、病毒和真菌，数量大致等于人体内的细胞数。
在分析微生物组组成时，研究人员通常关注两个关键参数：分类丰度和多样性。分类丰度指被分配到特定分类群（如属或门）的微生物数量或比例。这些值通常源自16S rRNA基因测序数据，最常表示为相对丰度，表示样本中每个分类群的比例。一些研究也可能报告绝对丰度，这需要对总微生物负荷进行估计。这是通过菌落形成单位(CFU)计数、qPCR或标准添加等方法获得的，允许量化每个分类群的估计生物体数量。微生物多样性反映了特定环境（如肠道）内分类群的多样性和分布。它通常使用分类学分类进行评估，通常组织成五个层次：门、纲、目、科和属。最常用的多样性指数包括Shannon多样性指数和Simpson多样性指数，两者都考虑了物种丰富度和均匀度，以及Chao1指数，用于估计群落丰富度。
分类丰度和多样性与各种生理和心理过程相关，从相对较小的方面，如影响味觉感知，到更重要的角色，包括其对中枢神经系统发育的影响。微生物组还参与调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴并与迷走神经功能相互作用，可能对身体健康和寿命产生影响。关于微生物组的研究日益受到关注，特别是关于其在健康和疾病中的作用。越来越多的证据表明，肠道微生物组组成的失衡，通常称为"失调"，与各种生理状况相关，包括肥胖、糖尿病、肝病、心血管疾病、高血压、HIV、关节炎、哮喘、痛风、内脏疼痛和肾病。
微生物组也与心理健康相关。通过影响调节情绪行为、焦虑、压力和恐惧的迷走神经和HPA轴功能，微生物组似乎在焦虑障碍中发挥重要作用。此外，新兴证据表明肠道微生物群也可能影响认知功能。例如，初步研究表明微生物群组成可以预测一年后的认知表现。一些学者甚至推测，由微生物群驱动的炎症和激素变化可能是老年人认知能力下降的促成因素。
肠道微生物群已被认为通过调节催产素水平影响社交行为，催产素是社交联系的关键激素。支持微生物群-社交行为联系的证据也来自对自闭症谱系障碍(ASD)个体的研究，这种状况的特征是社交沟通困难。一些研究报告了ASD个体与神经典型对照组之间微生物组组成的差异。然而，这些发现应谨慎解释，因为与神经典型个体相比，ASD个体往往更频繁地使用抗生素，并且通常具有不同的饮食模式。
在精神障碍中也观察到微生物组的改变。研究发现，重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症谱系障碍患者表现出与健康对照组不同的微生物组特征。为了进一步研究肠道微生物组与抑郁症的联系，研究人员进行了微生物群移植研究，将具有抑郁症状的个体的微生物群移植到先前无抑郁的受体中，导致受体出现抑郁样表型。相反，针对抑郁症患者微生物组的干预显示出有希望的结果，症状严重程度有所降低。
鉴于越来越多的研究表明微生物组对生理和心理过程的影响，考虑这些发现的更广泛含义至关重要。迄今为止的研究主要集中在微生物组与心理健康和身体健康的负面方面的联系上，而相对较少的研究解决其对幸福感的积极影响。虽然阐明微生物组对病理的影响无疑很重要，但我们同意其他学者的观点，即理解微生物组如何促进健康促进同样重要。高水平的心理幸福感被广泛认为是良好心理健康的标志，并与众多有益结果相关。根据世界卫生组织(WHO)的定义，心理健康是"个体认识到自身能力、能够应对生活正常压力、能够有效工作并能够为其社区做出贡献的幸福状态"。本质上，幸福感是感觉和功能最佳运作的基石。幸福感水平的提高与改善身体健康和延长寿命、增强人际关系质量以及增加日常幸福感相关。因此，高水平的心理幸福感是一个高度珍视的生活目标。
在本文中，我们总结并元分析了关于人类微生物组与心理幸福感关系的现有研究。鉴于微生物组在致病中的多方面作用，我们预计它可能对心理健康促进产生同样有意义的影响。因此，我们的目标是综合过去研究微生物组与心理幸福感联系的研究。在处理幸福感的各种定义时，我们采用了广泛定义，强调幸福感的享乐方面，包括积极情绪体验和主观生活满意度，通过既定的心理量表进行测量。
此外，我们旨在调查性别和年龄的调节效应，这些因素已被证明会影响微生物组特征。例如，性激素，特别是睾酮和雌二醇，已被发现改变肠道微生物群组成。控制性别差异也可能有助于解释男性和女性之间饮食和生活习惯的差异。此外，针对不同年龄组的横断面研究表明，肠道微生物群在个体一生中会发生显著变化。
鉴于微生物组的相对可塑性，我们对同行评审的研究进行的系统综述和元分析旨在提供初步证据，表明人类微生物组是否可能有助于实现和维持高水平的心理幸福感。
结果
如"方法"部分详细所述，我们进行了几项元分析（集中在幸福感与微生物组多样性之间的相关性、微生物组丰度与幸福感之间的相关性，以及幸福感与特定微生物组属和门之间的联系）。所有元分析的结果如表1所示。总之，结果提供了初步证据，表明更好的幸福感与更高的微生物组多样性和更大的分类丰度相关。我们未发现参与者年龄和性别在这些关联中起调节作用的证据。然而，有迹象表明Bacillota门内的分类群丰度可能与更好的幸福感特别相关。值得注意的是，虽然纳入的八项研究中有七项研究了肠道微生物组，但一项研究集中于鼻咽微生物组。在解释汇总结果时应考虑这种样本位点的差异，因为微生物组组成及其与幸福感的关联可能因解剖位置而异。
微生物组多样性与幸福感
四项研究被纳入关于幸福感和微生物组多样性的元分析，具体由Shannon多样性指数测量。幸福感评分与Shannon多样性之间的相关系数要么直接从出版物中提取，要么使用作者提供的数据计算。为了评估观察到的效果大小变化是否可归因于抽样误差以外的因素，我们首先进行了Cochran的Q检验，结果显示结果之间不存在异质性证据（Q(3) = 3.551，p = 0.314，τ² = 0.000，SE = 0.017，I² = 0%）。为了评估发表偏倚的可能性，特别是，是否未报告的小型研究可能代表性不足，我们使用两种互补方法检查了漏斗图不对称性：回归检验和秩相关检验。两种检验均表明不存在不对称性（t = −1.505，p = 0.271；tau = −0.667，p = 0.333）。最后，我们进行了失效安全N分析，以估计使观察到的效果失效所需的假想未发表的零结果研究数量。该分析表明至少需要九项此类研究。鉴于微生物组研究的高成本和价值，即使是零结果也可能被发表。因此，我们怀疑当前结果并非源于潜在的发表偏倚。
元分析结果显示，更大的肠道微生物组多样性与更好的心理幸福感呈正相关（zr = 0.215，SE = 0.073，p = 0.003，95%CI [0.072,0.358]；见图1）。95%预测区间范围为0.072至0.358。未发现平均参与者年龄或研究中性别分布调节作用的证据（p = 0.196和p = 0.741）。
分类群丰度与幸福感的汇总
总共八项研究被纳入关于分类丰度与幸福感关联的元分析。在此分析中，我们汇总了824个相关系数，反映了报告的微生物分类群（主要在属水平）丰度与心理幸福感评分之间的关联。大多数研究测量了源自16S rRNA基因测序的相对丰度，而两项研究报告了绝对丰度。
提取的相关系数被转换为Fisher's z值（zr），并使用多层次随机效应元分析进行分析，系数嵌套在属内，以解释研究内外分类群水平效应的非独立性。在八项研究中，七项研究调查了肠道微生物组，而一项研究检查了鼻咽微生物组。该研究报告了最强的正相关系数，这可能反映了位点特异性微生物组成和功能的差异。其纳入突显了在跨微生物组位点解释汇总结果时需要谨慎。
Q检验显示存在显著异质性（Q(823) = 1328.557，p < 0.001，τ² = 0.002，SE = 0.001，I² = 17.22%）。虽然回归检验未提示漏斗图不对称性（t = −1.453，p = 0.147），但秩相关检验确实提示了（tau = −0.136，p < 0.001）。失效安全N检验表明，至少需要685个更多与分类丰度和幸福感无关的非显著联系，才能推翻此元分析的显著结果。总之，与微生物组多样性的情况类似，结果源于发表偏倚的可能性相对较低。
使用ANOVA比较模型拟合支持系数嵌套在属内的多层次模型（LRT = 16.6371，p < 0.001）。两者产生了相同的结果模式。因此，下面我们将呈现拟合更好的模型的结果（即系数嵌套在属内的多层次模型）。
系数嵌套在属内的模型结果提供了证据，表明更高的肠道微生物组分类丰度与更好的心理幸福感相关（zr = 0.010，SE = 0.005，p = 0.034，95%CI [0.001,0.019]；见图2），预测区间范围为−0.052至0.071。我们未发现平均参与者年龄、研究中性别分布以及丰度测量类型（即相对与绝对）的调节作用证据（zr = 0.002，SE = 0.001，p = 0.210，95%CI [−0.001,0.004]，zr = −0.001，SE = 0.001，p = 0.622，95%CI [−0.003,0.002]，以及zr = −0.108，SE = 0.057，p = 0.060，95%CI [−0.219,0.004]）。
由于特定微生物组与幸福感之间的联系可能相互抵消（例如，某些微生物组可能与幸福感呈正相关，而其他则呈负相关），我们使用这些关联的绝对值重复了元分析。结果提供了证据，表明转换为绝对值的丰度与幸福感之间存在稍强的关系（zr = 0.089，SE = 0.005，p < 0.001，95%CI [0.089,0.098]），预测区间范围为0.013至0.164。
属特异性与幸福感的关联
总共七项研究被纳入关于微生物丰度与幸福感之间属特异性关联的元分析。共有139个不同属，每个属至少有两个来自不同研究的系数被元分析（总计，N = 593；有关详细计数，请参见补充材料中的表S1）。
观察到显著异质性（Q(592) = 977.528，p < 0.001，τ² = 0.002，SE = 0.001，I² = 17.09%），回归检验（t = −2.147，p = 0.032）和秩相关检验（tau = −0.140，p < 0.001）均显示漏斗图不对称性的证据。失效安全N检验表明，需要954个额外的零效应系数才能推翻结果。总之，结果源于发表偏倚的可能性相对较低。
与之前类似，系数嵌套在属内的多层次模型提供了最佳拟合（LRT = 10.994，p < 0.001）。因此，我们在这里呈现最佳拟合模型的结果。值得注意的是，两种模型产生了相同的结果模式。具体而言，我们发现属丰度与幸福感之间存在正相关证据（zr = 0.012，SE = 0.005，p = 0.022，95%CI [0.002,0.022]）。真实结果的95%预测区间范围为−0.042至0.065。没有特定属显示出与幸福感的强关联（见图3）。
门特异性与幸福感的关联
检查微生物丰度与幸福感之间门特异性关联的元分析包括七项研究。该分析涵盖了12个不同门，每个门至少有两个来自不同研究的系数被元分析（总计N = 807；详细计数见补充材料中的表S2）。
根据Q检验，真实结果似乎存在异质性（Q(806) = 1301.026，p < 0.001，τ² = 0.002，SE = 0.001，I² = 16.26%）。回归检验（t = −1.593，p = 0.112）未提示漏斗图不对称性，但秩相关检验（tau = −0.133，p < 0.001）提示了。失效安全N检验表明，至少需要351个更多与门丰度和幸福感无关的非显著联系，才能推翻此元分析的显著结果。总之，结果源于发表偏倚的可能性相对较低。
从模型比较来看，嵌套结构的模型对数据的拟合并不更好（LRT = 1.421，p = 0.233），因此，我们在这里呈现最佳拟合的非多层次模型的结果。非多层次模型的结果显示，门水平丰度与幸福感呈正相关（zr = 0.008，SE = 0.003，p = 0.019，95%CI [0.001,0.014]）。在门中，Bacillota丰度显示出与幸福感的显著正向联系（zr = 0.012，SE = 0.004，p = 0.003，95%CI [0.004,0.021]；见图4）。
讨论
我们的元分析提供了初步证据，表明更高的微生物组多样性和分类丰度与更大的幸福感相关。对于微生物组多样性，关联更强，表明微生物分类群的组成和多样性可能在支持幸福感方面比特定分类群的整体丰度发挥更核心的作用。在分类丰度中观察到的相对较小的效应量可能反映了不同微生物群之间不一致的关联。例如，某些门，如Campylobacterota，显示出与幸福感的负相关，而其他门，如Cyanobacteroidota，则显示出正相关。值得注意的是，当我们使用分类丰度的绝对测量值（如两项研究中所报告的）重新进行分析时，观察到的效果更为明显。这项元分析为将微生物组组成与心理健康联系起来的越来越多的证据做出了贡献，同时也强调了未来研究中方法一致性的重要性。
这些发现与先前关于人类肠道微生物组的研究一致，这些研究将提高的丰富度和多样性确定为健康肠道的常见标志（尽管存在例外情况）。虽然大量研究探讨了微生物组与疾病之间的联系，但对其在健康促进中作用的研究相对较少。尽管如此，微生物影响健康的机制既可以导致宿主的疾病促进状态，也可以导致健康增强的结果。
肠道微生物组影响其宿主的最重要途径之一是肠脑轴(GBA)。肠道和大脑通过肠神经系统连接。肠道微生物群产生各种神经递质，这些神经递质通过肠神经系统传递并被中枢神经系统检测到。例如，众所周知，体内超过90%的血清素和相当一部分多巴胺是在肠道中产生的。这些神经递质在调节"战斗或逃跑"反应中发挥关键作用，从而影响情绪、幸福和愉悦。虽然多样的肠道微生物组可能有助于维持这些神经递质的最佳水平，但失调会破坏它们的平衡。这种破坏在重度抑郁症中尤为明显，这与血清素失衡密切相关。先前的研究表明，重度抑郁症患者与健康对照组相比表现出不同的肠道微生物组特征。总体而言，过去的研究和我们元分析的结果支持肠道失调可能在受损幸福感中起因果作用的假设。
肠道微生物组影响其宿主的另一途径是通过调节免疫反应。肠道微生物组通过激活或抑制免疫系统来影响局部粘膜免疫反应。虽然免疫系统的激活对于防御病原体至关重要，但持续的炎症和慢性免疫激活可能会消耗身体应对其他健康挑战所需的资源。此外，与肠道微生物组失调相关的粘膜完整性受损可能会增加肠道通透性，促进微生物副产品的易位。这种易位可以触发进一步的免疫反应，甚至可能导致代谢综合征和自身免疫疾病。先前的研究表明，肠道微生物组中更高的多样性和丰度增强了免疫系统功能，这可以进一步帮助维持健康和幸福感。除了调节免疫反应外，肠道微生物组可以直接和间接地改变宿主稳态。特别是，它影响某些维生素（如维生素A）和矿物质（如铁）的吸收，这些对免疫系统功能至关重要。此外，一些肠道微生物能够合成对食物消化、能量消耗和骨骼健康重要的维生素，如B12、B6和K。
肠道微生物组的所有上述特性可能导致失调，从而导致多种不良结果，包括消化系统疾病、代谢障碍、癌症和神经精神疾病，或导致称为"真平衡"的健康微生物平衡，这可以增强新陈代谢、病原体抵抗力、神经系统调节和重要代谢物的合成。更高的微生物组多样性似乎可以防止失调，同时促进真平衡。此外，先前的研究表明，更大的微生物组多样性可能与更适应性的个性特征相关，如外向性和社交性，这反过来可能有助于更大的社交网络和增加的社交支持。如先前研究和我们的元分析所示，因此，更多变的微生物组可能作为缓冲，抵御外部因素，为潜在的干扰提供更大的稳定性和弹性。然而，重要的是，连接生理和心理变量的实证研究通常报告较小的效应量。因此，元分析中观察到的微生物组多样性与幸福感之间出人意料的强关联应谨慎解释。
尽管先前的研究表明微生物组特征可能因性别和年龄而异，但我们没有发现这些因素对微生物组组成与幸福感之间联系的调节作用的证据。需要注意的是，我们元分析中包含的研究数量较少，这需要在得出明确结论时保持谨慎。此外，由于大多数研究（八项中有七项）专注于肠道微生物组，其他身体部位的微生物组与幸福感之间的关系在很大程度上仍未被探索。此外，一项研究分析了鼻咽微生物组，这强调了在将这些发现在微生物生态位之间应用时需要谨慎。微生物群落在组成和功能上在不同身体部位差异显著，它们与心理幸福感的潜在相关性可能相应不同。
尽管我们的研究是关于人类微生物组与心理幸福感联系的首次元分析，但它并非没有局限性。首先，我们只能纳入八项研究的数据，这限制了总体结论的普适性。鉴于微生物组研究的资源密集性，该领域每项研究的结果都特别有价值。因此，未来的研究人员应考虑公开其数据，或者至少建立允许在合理请求下访问的协议。虽然没有任何联系的作者将数据隐私作为共享的障碍，但在参与者招募和获得同意在线发布匿名数据时应考虑此问题。
其次，八项已识别和分析的研究中有七项研究了幸福感与肠道微生物组之间的关系。这并不奇怪，因为与其他身体部位不同，人类肠道微生物组通常被称为"人体器官"，大多数微生物组研究都集中在肠道上。然而，皮肤和口腔等其他身体部位的微生物组也在宿主稳态中发挥重要作用，这突显了进一步研究它们与幸福感关联的必要性。
第三，我们元分析中包含的所有研究都是横断面的，因此无法进行因果解释。尽管大量实验证据证明了肠道微生物组对其宿主的影响，例如体重、免疫反应、身体状况（如肝病）和精神状况（如抑郁症状），但肠道微生物组与幸福感之间的关系可能是双向的。不利的肠道微生物组组成可能会损害幸福感，而表现不佳的幸福感，表现为不良饮食、睡眠剥夺和压力增加，可能会进一步恶化肠道微生物组状况。需要纵向设计来澄清这些途径。
第四，这项元分析主要依赖于非代表性样本的数据。具体来说，只有两项研究基于比利时（荷兰）和首尔（韩国）的代表性样本。其余研究集中在特定亚群体上：两项针对老年人（60岁以上），一项针对儿童，一项针对大学生，一项针对每天食用少于三份水果和蔬菜的健康个体，以及一项针对参加105天月宫1号封闭实验的中国机组人员。这些样本特征在得出关于微生物组与幸福感联系的最终结论时需要谨慎。
第五，一些研究表明，特定门的比例，如Bacillota与Bacteroidota的比例，可能比总体丰度或多样性对健康结果更为相关。如果微生物组和幸福感研究的数据公开可用，将进一步促进对这些因素的探索。相关地，虽然已经提出了"核心"微生物组在许多人之间共享，但微生物群组成、丰度和类型的固有变异性是不可否认的。因此，我们认识到，可能不存在普遍促进高幸福感的单一微生物组"配方"；相反，微生物组分析可能需要根据个体差异进行定制。
第六，我们承认，我们元分析中包含的研究使用了不同的样本收集套件、DNA提取方法、靶向16S rRNA基因的不同区域、微生物组参考数据库以及量化微生物丰度的方法。这些方法上的差异可能引入了不是归因于焦点变量（即微生物组和幸福感）的变异性。这加强了之前讨论的尽可能公开数据的观点。例如，如果所有确定的研究都使fastq文件和/或ASV表免费可用，我们将能够使用统一的数据库促进标准化的分类学分类。此外，微生物丰度测量在包含的研究中并不一致。只有两项研究量化了绝对微生物丰度，而其余研究报告了相对丰度。相对丰度反映了样本中分类群的比例组成，并不直接捕获总微生物负荷。尽管我们的调节器分析未发现基于测量类型的关联存在显著差异，但报告绝对丰度的研究数量有限限制了明确的结论。这指出了未来研究中方法改进的一个重要领域。丰度测量报告的一致性提高，加上更广泛的数据共享，将支持研究间更有意义的比较，并有助于在未来分析中更清晰地解释微生物组-幸福感关联。最后，所有八项研究都使用了不同的幸福感测量方法，主要捕捉其享乐方面，如积极情感或生活质量。尽管结果显示这些测量方法的模式基本一致，但未来的研究应采用包含享乐和幸福论维度的标准化幸福感量表，以实现更稳健的比较并促进对微生物组-幸福感关联的更深入理解。
健康和疾病，无论是心理还是身体，都是一枚硬币的两面，它们的相互关系是不可分割的。大量先前的研究提供了证据，将微生物群失调、丰度降低和多样性降低与各种身体和精神障碍联系起来。我们的元分析提供了初步证据，表明相反的情况也可能适用于心理健康，因为我们观察到更高的微生物组多样性和丰度与幸福感呈正相关。尽管需要进一步的实验和纵向研究，我们的发现支持先前将微生物组描述为人类"盟友"、"朋友"和"伙伴"的观点，并强调微生物群-肠道-大脑轴对"宿主系统稳态至关重要"。鉴于人类微生物组可以通过饮食、生活条件、物质使用、生活方式甚至服装选择等因素相对容易地进行调节，我们工作的意义特别重大且前景广阔。
【全文结束】
