慕尼黑工业大学
慢性细胞应激如何改变肠道微生物组
- 持续激活的保护性蛋白改变肠道细胞中的脂质代谢。
- 这导致长链脂肪酸产量增加。
- 促进癌症的细菌以这些物质为食，改变微生物组的组成。
肠道微生物组组成对人类健康起着关键作用，这一点已广为人知——然而，其精确的关联机制尚未完全阐明。慕尼黑工业大学(TUM)的研究人员在理解这些复杂相互作用方面更进一步：他们确定了一种改变肠道微生物组并促进癌症发展的细胞机制。对患者数据的分析表明，这些发现也适用于人类。
所观察到的微生物组变化的起点是一种通常具有保护功能的蛋白质：ATF6（激活转录因子6）。只要细胞内一切正常运行，它就保持不活跃状态。然而，当错误蛋白质积累过多时，它会被激活并启动帮助细胞修复或清除这些蛋白质的过程。因此，细胞会暂时处于应激状态，但随后会恢复到静息状态。
然而，在某些疾病中，这种保护性蛋白会持续保持活性。肠道微生物组随后会向可能引发癌症的状态转变。由营养与免疫学教授迪尔克·哈勒（Dirk Haller）和哈勒部门的研究助理奥利维亚·科尔曼博士（Dr. Olivia Coleman）领导的研究团队已在早期研究中证明了这一点。现在，研究人员能够展示这种微生物组变化是如何发生的。他们的研究成果已发表在《自然·代谢》（Nature Metabolism）期刊上。
长链脂肪酸成为特定细菌的最爱食物
肠道细胞中的脂质代谢起着核心作用。通常情况下，它为细胞提供能量，并提供重要的结构成分和信号分子。然而，在保护性蛋白ATF6持续激活的情况下，脂质代谢发生变化，产生更多的长链脂肪酸。这些脂肪酸随后成为某些细菌的食物，尤其是费尔菲尔德脱硫弧菌（Desulfovibrio fairfieldensis）。这些细菌大量繁殖并排挤其他微生物——从而改变微生物组的组成。早期研究表明，当这些细菌大量存在时，会因释放硫化氢而对肠道产生负面影响——高浓度的硫化氢会损害肠道细胞。
研究团队通过使用肠道类器官和小鼠进行的各种实验，证明了这一过程：从细胞功能紊乱开始，经过脂质代谢改变，最终导致微生物组向有利于特定细菌的方向适应。例如，即使ATF6持续激活，无微生物组培育的小鼠也不会发展出癌症，而有微生物组的小鼠则会。当使用药物阻断有微生物组小鼠的脂质代谢，中断这一过程时，这些动物也保持无癌状态，因为没有产生过量的长链脂肪酸。
在人类身上也得到证实
在下一步中，研究团队检查了这些结果是否适用于人类。研究人员分析了来自1000多名癌症患者的数据。在研究队列中，50岁以上患者高达38%表现出ATF6的持续激活。此外，众多长链脂肪酸在ATF6激活的小鼠和人类癌组织之间显示出重叠。
能否从这些结果中得出措施——例如，应用抑制费尔菲尔德脱硫弧菌等细菌生长的微生物制剂？哈勒教授表示："基于这项研究，我们还不能推荐任何疗法。目前，我们正在研究饮食对这些过程的影响，以及慢性ATF6激活是否在其他癌症中也发挥作用。在此基础上，我们希望通过临床测试和方法，未来开发出有效的治疗方法。"
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