威尔康奈尔医学院的一项研究表明，在称为星形胶质细胞的非神经元脑细胞中特定位置产生的自由基可能会促进痴呆症的发展。这些发表在《自然·代谢》杂志上的研究发现表明，阻断这一位置可以降低脑部炎症并保护神经元，为包括额颞叶痴呆症和阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病提供了一种新的治疗方法。
共同领导这项研究的威尔康奈尔医学院菲爾家族脑与心智研究所额颞叶痴呆症研究纳恩和斯蒂芬·斯威德副教授、阿佩尔阿尔茨海默病研究所成员安娜·奥尔(Anna Orr)博士说："我对这项工作的转化潜力感到非常兴奋。我们现在可以针对特定机制，精准打击与疾病相关的精确位置。"
研究人员专注于线粒体——细胞内从食物中产生能量的代谢结构，在此过程中会释放被称为活性氧(ROS)的分子。在低水平时，ROS在细胞功能中起着重要作用，但在过量产生或在错误时间产生时可能会有害。
共同领导这项研究的威尔康奈尔医学院菲爾家族脑与心智研究所神经科学研究员亚当·奥尔(Adam Orr)博士说："数十年的研究表明线粒体活性氧与神经退行性疾病有关。"
鉴于这些病理联系，一些对抗神经退行性疾病的尝试集中在使用抗氧化剂来清除这些化学泄漏。亚当·奥尔博士说："但在临床研究中测试的大多数抗氧化剂都失败了。这种失败可能与抗氧化剂无法在其源头阻断活性氧，以及无法在不改变细胞代谢的情况下进行选择性阻断有关。"
当亚当·奥尔博士还是博士后研究员时，他就开始寻求解决这个问题的方法。他说："我开发了一个独特的药物发现平台，用于识别能够精确抑制线粒体单一位置活性氧产生的分子，同时不会干扰其他线粒体功能。"研究人员确定了几种称为S3QELs("sequels")的小分子，这些分子可能具有阻断活性氧的治疗潜力。
靶向源头
研究人员靶向了复合体III，这是一个氧化代谢位点，倾向于将活性氧从线粒体推送到细胞的其他部分，在那里活性氧更可能破坏重要的细胞成分。
他们惊讶地发现，活性氧并非来自神经元自身的线粒体，而是由与神经元共同培养的支持性细胞——星形胶质细胞产生的。奥尔实验室的研究生、论文主要作者丹尼尔·巴内特(Daniel Barnett)说："当我们添加S3QELs时，我们发现显著的神经元保护作用，但仅在星形胶质细胞存在的情况下。"这表明来自复合体III的活性氧至少导致了部分神经元病理变化。
额外的实验表明，将星形胶质细胞暴露于与疾病相关的因素，如神经炎症分子或与痴呆症相关的蛋白质（如淀粉样蛋白β）时，会促进细胞线粒体活性氧的产生。S3QELs抑制了这种增加的大部分，而阻断细胞活性氧的其他潜在来源则效果不佳。
巴内特确定，活性氧会氧化与神经系统疾病相关的某些免疫和代谢蛋白质。他还发现，这会影响数千个基因的活性，特别是那些参与脑部炎症并与痴呆症相关的基因。
这种特异性程度出乎意料且引人入胜。安娜·奥尔博士说："这些机制的精确性以前未被充分认识，尤其是在脑细胞中。这表明了一个非常精细的过程，即特定触发因素从线粒体特定位置诱导活性氧，从而影响特定靶点。"
特异性是关键
当研究人员将他们的S3QEL活性氧抑制剂给予额颞叶痴呆症小鼠模型时，他们发现它降低了星形胶质细胞的活化，减弱了神经炎症基因，并减少了痴呆症患者中观察到的tau蛋白修饰——即使在疾病过程开始后很久才开始治疗。延长S3QEL治疗延长了小鼠的寿命，耐受性良好且没有明显副作用，安娜·奥尔博士将此归因于其独特的特异性。
该团队希望与威尔康奈尔医学院脑与心智研究所神经科学研究员、阿佩尔阿尔茨海默病研究所成员苏巴斯·辛哈(Subhash Sinha)博士合作，将这些化合物开发为一种新型治疗方法。
同时，研究人员将继续探索与疾病相关的因素如何影响大脑中活性氧的产生。他们还计划研究与神经退行性疾病风险增加或降低相关的基因是否会影响来自线粒体特定位置的活性氧生成。
亚当·奥尔博士说："这项研究真正改变了我们对自由基的思考，并开辟了许多新的研究途径。"该期刊文章强调了这些发现为炎症和神经退行性变开辟新的研究方法的潜力。
更多信息： Daniel Barnett等人，《线粒体复合体III衍生的活性氧放大星形胶质细胞的免疫代谢变化并促进痴呆症病理》，《自然·代谢》(2025)。DOI: 10.1038/s42255-025-01390-y
Huajun Pan等人，《线粒体活性氧来源引导神经炎症》，《自然·代谢》(2025)。DOI: 10.1038/s42255-025-01391-x
期刊信息： Nature Metabolism
由威尔康奈尔医学院提供
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