摘要与图表
背景：脑内出血(ICH)因其高发病率和死亡率仍然是临床医学中的重大挑战。本综述文章深入探讨了脑内出血后原发性和继发性神经元死亡的复杂病理生理过程，并探索了治疗性低温作为干预手段以减轻这些破坏性影响的潜力。
方法：通过全面的文献综述，收集了2000年至2023年间发表的相关研究。
讨论：原发性脑损伤源于血肿造成的机械性损伤，导致颅内压升高和随后的结构破坏。继发性脑损伤包括一系列事件，如炎症、氧化应激、血脑屏障破坏、细胞毒性和神经元死亡。早期手术试验未能证明显著益处，促使研究重点转向继发性脑损伤的分子机制作为潜在治疗靶点。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但低温疗法尚未在临床试验中确立其明确有效性。局部低温策略因其减少全身并发症和改善预后的潜力而日益受到关注。正在进行和即将开展的临床试验旨在明确低温在脑内出血管理中的作用。
结论：治疗性低温通过靶向继发性损伤机制，为干预提供了潜在途径。持续优化降温方案、局部降温策略和严格的临床试验对于释放低温作为管理脑内出血和改善患者预后的治疗工具的潜力至关重要。
图1展示了细胞炎症过程的开始。左侧为促炎部分，始于M1细胞的激活，随后释放各种细胞因子，特别是IL-1、TNF-α和IFN-γ，这些因子加剧细胞损伤和血脑屏障破坏。图右侧展示了M2细胞代表的抗炎部分。M2细胞释放IL-4、IL-10和TGF-β等细胞因子，降低Th1细胞表达并促进细胞修复。图片由作者制作。
图2简化了信号传导和炎症小体通路，这些通路导致自发性脑出血后的继发性脑损伤。图的上部是图1的简化（请参考），显示脑出血后血液降解产物（血红蛋白、血红素和凝血酶）和活性氧(ROS)可导致外周激活，同时直接造成神经元损伤，随后释放损伤相关分子模式(DAMPs)，与Toll样受体(TLR)和肿瘤坏死因子受体(TNFR)相互作用，启动炎症小体级联反应，激活核因子κB(NF-κB)。NF-κB随后进入细胞核并与DNA结合，促进NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18蛋白的表达。随后，线粒体膜损伤释放ROS、线粒体DNA和心磷脂，加剧细胞损伤，导致细胞死亡。
1 引言
脑内出血(ICH)占所有中风的10-20%(Rincon和Mayer, 2012, 2013; Cui等, 2015)，代表了一个重大挑战，其特征是发病率和死亡率增加。虽然仅占所有中风的相对小部分，但ICH对健康结果的影响却不成比例，因为大约三分之一的ICH患者无法度过初始事件(Han等, 2017; Wilkinson等, 2018; Broderick等, 2021; Baker等, 2022a)。只有20%的幸存者在6个月后恢复功能独立性，这给患者、护理人员和医疗系统带来了巨大负担(Mayer和Rincon, 2005; Broderick等, 2021)。
脑内出血后复杂的病理生理过程可分为导致脑损伤的原发性和继发性事件，这些事件导致其破坏性影响。原发性脑损伤源于血肿造成的直接机械损伤，破坏周围结构并导致颅内压升高(Baker等, 2022b)。继发性脑损伤包括一系列事件，如炎症级联激活、自由基生成、铁释放、氧化应激、血脑屏障破坏、细胞毒性、血肿周围水肿和神经元死亡(Mayer和Rincon, 2005; Aronowski和Zhao, 2011; Zhou等, 2014; Cui等, 2015; Xiong和Yang, 2015; Baker等, 2022b)。
由于血肿体积和扩张是决定预后的关键因素，早期研究集中在早期血肿清除上(Zhou等, 2014)。然而，尽管针对血肿清除，手术试验(Mendelow等, 2005, 2013; Hanley等, 2019)未能证明显著结果，促使科学研究兴趣转向理解继发性脑损伤的复杂分子机制作为潜在的治疗干预靶点，如治疗性低温。
作为一种创新治疗选择，低温因其可能破坏继发性脑损伤潜在病理过程的潜力而受到关注。临床前研究中观察到有希望的结果，其中低温被发现可以减轻组织损伤并改善预后(Melmed和Lyden, 2017; Baker等, 2022a)。然而，尽管有这些有希望的临床前发现，临床试验尚未能提供低温在治疗ICH相关并发症方面有效性的明确证据(Baker等, 2022a)。
鉴于与ICH相关的持续严峻预后，迫切需要探索新的治疗方法，以减轻继发性神经元损伤和脑水肿。本综合综述旨在整合有关治疗性温度调节在管理ICH中作用的现有知识，特别是低温。通过批判性评估现有文献，本综述旨在推进这种极具挑战性疾病的治疗策略。
2 材料和方法
我们全面回顾了2000年至2023年间发表的相关研究文献，综合了有关脑内出血(ICH)背景下低温的信息。搜索策略：作者独立搜索文献，利用几个主要数据库，包括PubMed、Medline、Cochrane系统评价数据库和Cochrane对照试验中心注册库(CENTRAL)。我们采用系统搜索策略，结合医学主题词(MeSH)关键词，以识别与研究相关的研究。使用了以下MeSH关键词："低温和脑内出血"、"冷冻疗法和ICH"、"ICH的管理"、"脑内出血和脑损伤"、"继发性脑损伤和ICH"以及"手术管理和ICH"。
纳入标准：要符合纳入标准，文章必须在规定的时间范围内发表，重点是自发性脑出血中风(特别是脑实质内出血)的受试人群，并讨论血肿的手术清除和低温作为治疗方法。如果文章还提供了ICH病理生理学的解释，则考虑其他治疗方法，但主要重点是治疗性低温。排除标准包括创伤性ICH，因为它属于创伤性脑损伤(TBI)，具有不同的病理生理学，而我们的综述特别针对原发性ICH(与高血压和淀粉样血管病相关)。搜索过程中未应用语言限制。在作者对文章纳入存在分歧的情况下，通过讨论达成共识。
研究选择：数据库搜索最初确定了约14,000篇文章。在去除重复项、无法获取或仅有摘要的文章，并应用纳入标准后，剩余75篇文章。由于其重要性，后来又增加了3篇文章，最终用于本研究的文章总数为78篇。
3 病理生理学
3.1 原发性脑损伤
脑内出血后的原发性脑损伤包括外渗血液对相邻脑结构施加的机械压力造成的有害后果(Baker等, 2022a)。随之而来的后遗症主要包括血肿和水肿扩张，加剧神经功能恶化和功能障碍(Han等, 2017)。原发性损伤表现的诱因，特别是早期血肿扩张，涉及血脑屏障完整性破坏、缺血性梗死和局部凝血功能障碍(Mayer和Rincon, 2005)。同时，颅内压升高损害脑灌注，产生剪切力，导致微出血现象，促进血肿扩大并增加脑疝风险(Mayer和Rincon, 2005; Keep等, 2012)。
早期血肿清除可能减轻神经功能恶化并改善功能预后的理论依据导致了大量研究，以阐明早期手术干预的疗效。然而，没有任何随机临床试验(Broderick等, 2021)针对早期手术清除显示出任何显著益处。2005年和2013年，脑内出血手术治疗(STICH-I)(Mendelow等, 2005)和STICH-II(Mendelow等, 2013)试验比较了通过开颅术进行早期生存清除与非医疗管理，未发现任何显著益处。后来，2019年发布了脑内出血清除中血栓溶解的微创手术(MISTIE-III)(Hanley等, 2019)试验的结果，该试验比较了脑内出血清除中的微创手术与血栓溶解，显示功能预后无差异。然而，在MISTIE-III中，通过这种技术实现小于15毫升残余血肿的患者亚组表现出血肿清除的益处。
3.2 继发性脑损伤
在血肿形成后立即发生复杂多样的分子和细胞过程，包括炎症级联激活、细胞因子释放和氧化应激诱导，这些都表征了继发性脑损伤(见图1)，并导致神经元变性(Baker等, 2022a)。凝血因子、铁、凝血酶和红细胞等关键成分可启动神经元损伤，如血肿周围水肿所示(Aronowski和Zhao, 2011; Babu等, 2012; Keep等, 2012; Baker等, 2022b)。
3.2.1 氧化应激
血肿形成后，裂解的红细胞释放血红蛋白及其降解产物(Wagner等, 2003; Hua等, 2007; Kearns等, 2021)。游离血红素分子沉淀在脑组织中，随后氧化为血红素，伴随过量铁和胆红素的释放、谷胱甘肽耗竭以及自由基生成(Robinson等, 2009; Babu等, 2012)。这种氧化应激与脑组织萎缩和加剧的脑水肿相关(Nakamura等, 2004; Aronowski和Zhao, 2011; Babu等, 2012)。
临床前研究的荟萃分析表明，在2-4小时的关键窗口内给予铁螯合剂可以减少脑水肿的潜力(Cui等, 2015)。治疗性低温通过抑制超氧化物和脂质过氧化来减轻氧化应激并减少自由基生成，特别是在应用轻度低温(32-35°C)时(Gao等, 2014; Liu和Zhou, 2023)。
3.2.2 凝血酶、补体级联和炎症细胞因子
凝血酶作为一种蛋白酶，其水平在血肿形成后的最初几小时内增加(Hua等, 2007; Aronowski和Zhao, 2011; Askenase和Sansing, 2016)。它在切割C3和C4中发挥作用，随后激活补体级联，触发白细胞的趋化因子(Ducruet等, 2009; Babu等, 2012)。至关重要的是，凝血酶与蛋白酶激活受体(PARs)结合，其ICH升高增加血脑屏障通透性和兴奋毒性(Donovan等, 1997; Fujimoto等, 2007; Baker等, 2022b)。此外，凝血酶已被确定为促进小胶质细胞内钙离子水平升高的催化剂，促使释放一氧化氮(NO)、TNF-α、IL-2和IL-6，所有这些都是促炎细胞因子(见图1)，它们有助于加剧脑水肿(Holmin和Mathiesen, 2000; Wu等, 2008; Zhou等, 2014)。使用全身或局部低温的临床前研究显示减少了凝血酶诱导的脑水肿。然而，其他研究未发现低温减少了凝血酶诱导的神经毒性(Kawai等, 2001; Gao等, 2014; Wowk等, 2014)。
3.2.3 细胞激活、炎症和神经元死亡
作为对血肿降解产物的反应，中枢神经系统(CNS)的常驻吞噬细胞——小胶质细胞，在几分钟内迅速激活(Aronowski和Hall, 2005; Wang, 2010; Rolland等, 2013)。这些激活的小胶质细胞随后释放一系列促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子和自由基，促进其他炎症细胞的浸润，包括白细胞、巨噬细胞和T细胞(Aronowski和Hall, 2005; Wagner, 2007)，从而加剧继发性脑损伤(Aronowski和Hall, 2005)。核转录因子κB(NF-κB)在介导这些炎症信号中起关键作用(见图2; Aronowski和Zhao, 2011)。
提出了小胶质细胞激活的几种机制，包括Toll样受体(TLR)信号通路、CD36介导的激活、凝血酶信号和补体激活(Moller等, 2000; Aronowski和Hall, 2005)。Toll样受体(TLRs)是识别损伤相关分子模式(DAMPs)的跨膜受体，引发对损伤的炎症反应(Kong和Le, 2011)。值得注意的是，单核细胞中TLR2和TLR4(见图2)表达增加与ICH的不良预后相关(Rodriguez-Yanez等, 2012)。在细胞死亡过程中，危险相关分子模式(DAMPs)被释放，启动信号促使白细胞浸润，进一步加剧继发性神经元死亡(Zhou等, 2014)。
24小时内，中性粒细胞成为血肿中最早的白细胞(Gong等, 2004)，其水平升高是ICH后早期神经功能恶化的风险因素(Leira等, 2004)。在中风模型中CD8和CD4细胞的缺失显示出改善的预后，强调了它们对炎症过程的贡献(Yilmaz等, 2006)。治疗性低温通过抑制促炎标记物来降低炎症反应，可能有助于减少血肿周围水肿(Lee等, 2016; Baker等, 2022b)。
炎症级联的最终结果是继发性神经元死亡，通过凋亡或坏死发生(Elmore, 2007)。无论通过凋亡还是坏死发生细胞死亡，DAMPs的释放都会发出炎症反馈循环信号，进一步循环加剧继发性神经元损失(Kono, 2008)。轻度低温通过下调促凋亡BAX基因表达并减少基质金属蛋白酶(MMP)表达导致的半胱天冬酶-8产生来抑制凋亡(Deng等, 2003; Lee等, 2005, 2016)。此外，还观察到抗凋亡蛋白BCL-2表达增加，减少了神经元细胞死亡。
在一些临床研究中，低温对炎症的影响尚未明确确定。在一项涉及102名严重脑血管疾病患者[包括自发性蛛网膜下腔出血(SAH)、自发性ICH或复杂性脑梗死(AIS)]的对照临床试验(Broessner等, 2010)中比较了两种治疗策略。患者要么接受预防性血管内长期常温治疗，要么接受常规阶梯式发热管理，包括抗炎药物和表面降温。研究结果表明，血管内常温治疗组显著增加了促炎标记物，而这些标记物在常规管理组中减少。
在另一项临床试验(Fischer等, 2012)中，测量了接受血管内设备常温或使用解热药物和表面降温控制发热的自发性SAH或ICH患者的内皮标记物、血管生成素-1和-2水平。该研究未发现这些标记物在第1、4和7天有显著差异。值得注意的是，当干预组接受非甾体抗炎药(NSAIDs)时，导致第7天使血管生成素-2水平显著降低，这已知会破坏血管内皮。
3.2.4 发热
发热在大约90%的ICH患者中很常见(Schwarz等, 2000)，特别是当与脑室内出血(IVH)相关时(Commichau等, 2003; Mayer和Rincon, 2005)。它增加脑代谢并加速继发性神经元死亡，促进血肿扩大和更差的预后，即使温度轻微升高(Mayer和Rincon, 2005; Rincon等, 2013)。实施温度控制措施可能导致ICH后更好的预后(Rincon等, 2013)；然而，临床试验尚未显示长期预后的明确结果(Baker等, 2022a)。最近结束的脑损伤患者发热预防影响(INTREPID)研究未能证明预防性温度调节以减少中风患者(包括ICH)发热的显著效果(Greer等, 2021)。
3.2.5 脑自动调节
脑自动调节是一种保护机制，确保在整个血压水平范围内保持一致的脑血流量(CBF)，防止低灌注和高灌注(Oeinck等, 2013; Liu和Zhou, 2023)。肌源性、神经源性和内皮因素调节CBF(Rivera-Lara等, 2017)。然而，这些机制仅在有限的时间内有效，并且在急性脑损伤后容易被压倒(Liu和Zhou, 2023)。在ICH中，脑自动调节受损很常见，通常导致不良预后(Ma等, 2016; Liu和Zhou, 2023)。研究表明，ICH后最初几天脑自动调节特别受损，但在30天后经历不完全恢复(Nakagawa等, 2011; Ma等, 2016, 2017)。如前所述，低温在降低代谢需求、氧化应激和炎症以及维持血脑屏障完整性方面发挥着重要作用，所有这些都可能显著影响脑自动调节(Liu和Zhou, 2023)。实验研究表明，在低温暴露期间脑灌注得到调节，在从低温到常温的过渡期间出现失调，表明温度调节在ICH中的潜在临床意义(Lavinio等, 2007)。
4 临床前数据
在临床前研究中，使用各种方法诱导ICH，自体血注射或胶原酶给药是最广泛使用的方法(Xue和Del Bigio, 2000; Askenase和Sansing, 2016; Baker等, 2022a)。
在胶原酶模型中，将胶原酶注射到纹状体中溶解血管内皮周围的细胞外基质，导致基底节自发性ICH(Xue和Del Bigio, 2000; James等, 2008; Barratt等, 2014)。该模型在可重复性和控制血肿大小方面具有优势。然而，一个显著的缺点在于潜在的免疫反应过度刺激，归因于胶原酶的细菌来源，导致下游事件激活，包括加剧的血肿周围脑水肿(Xue和Del Bigio, 2000; James等, 2008; Barratt等, 2014; Askenase和Sansing, 2016)。相反，自体血ICH模型涉及血液注射，通常注射到纹状体。这种方法的一个关键优势是它对血肿大小的精确控制。然而，它不能重现内皮破坏和相关炎症反应，也不利于探索再出血情况(James等, 2008; Askenase和Sansing, 2016)。
Melmed及其同事进行了全面的荟萃分析(Melmed和Lyden, 2017)，包括18项以低温作为ICH治疗手段的临床前研究，主要使用自体血和胶原酶模型。这些研究采用了32°C至35°C的目标温度范围，并包括各种降温技术，如全身和通过可植入颅内设备的选择性降温。许多研究使用局部降温，占42.8%(10项研究)。值得注意的是，该分析揭示了治疗性低温在多个方面产生有益效果的令人信服的证据，包括减轻脑水肿、减轻血脑屏障破坏和改善行为结果。尽管研究异质性和应用的降温方法各异，但这些积极结果依然成立。随后，Baker及其同事通过额外的系统评价和荟萃分析(Baker等, 2022a)验证了这些发现，进一步支持了低温作为管理与ICH相关的病理生理效应的潜在治疗途径。
5 局部和全身治疗性低温
治疗性低温(TH)诱导低于标准参数(37-38°C)的体温。传统上根据降温程度分为轻度(32-35°C)、中度(28-32°C)、重度(20-28°C)和深度低温(≤20°C)(Liu和Zhou, 2023)。TH作为一种多功能干预措施，显示出在多种急性和破坏性神经系统疾病中减轻神经元损伤的潜力，包括缺血性中风(Kollmar和Schwab, 2009; Dumitrascu等, 2016)和ICH(Melmed和Lyden, 2017; Baker等, 2022a)。
TH在脑内出血中的神经保护作用基于其影响多种分子和细胞靶点的能力，例如降低代谢需求、降低炎症标记物(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18)和调节免疫反应、上调抗凋亡蛋白如BCL-2，以及减轻自由基生成(Han等, 2017; Melmed和Lyden, 2017; Baker等, 2022b; Liu和Zhou, 2023)。
在全身低温中，目标是降低全身核心温度，通过几种方法使所有器官降温，如表面或血管内降温(Baker等, 2022b)。这两种方法在疗效或目标温度方面似乎没有明显差异(Kim等, 2018)。
然而，全身低温涉及一系列潜在风险，从寒战和感染率增加到凝血功能障碍和心律失常。值得注意的是，在动物模型中，一个迫在眉睫的问题是血肿扩大的潜在风险，归因于其对凝血级联的潜在影响(Aronowski和Zhao, 2011; Baker等, 2022a)。由于这一限制，科学界对局部和区域性降温系统的兴趣日益增长，这些系统将诱导局部低温(Zhao等, 2018; Baker等, 2022a,b)(例如，在大脑中)，但通过鼻内降温、颈动脉内降温和使用专业头盔等途径维持核心常温(Baker等, 2022b共识)，所有这些都在动物模型中显示出疗效(Melmed和Lyden, 2017; Baker等, 2022a)。这种向局部化的战略转变旨在最大化低温的益处并减轻全身方法相关的潜在缺点。
6 临床数据
6.1 观察性研究
Schwarz及其同事进行了一项研究，以评估发热在自发性幕上脑内出血(ICH)患者就诊时和随后72小时内的预后意义。他们的研究结果表明，发热持续时间是与不良预后相关的独立预后风险因素(Schwarz等, 2000)。
在一项回顾性队列研究(Rincon等, 2013)中，Rincon及其同事发现发热在ICH后很常见，即使调整感染和基线血肿体积后，它仍然具有重要意义。他们的研究发现，发热与血肿扩大和不良功能预后独立相关。在一项病例对照研究中，作者探讨了治疗性低温的影响，重点关注其开始的时间。有趣的是，研究表明，早期开始低温与减少血肿周围脑水肿相关。值得注意的是，低温持续时间(短，4-8天，或长，9-15天)和复温时间对血肿周围脑水肿演变的影响没有显著差异(Volbers等, 2016)。这些发现为超早期目标温度管理的潜在益处提供了宝贵的见解，特别是考虑到血肿形成后立即出现的炎症状态增强。
6.2 临床试验
支持医疗干预以改善脑内出血结果的具体证据仍有待发现。多个围绕血肿清除的手术试验未能提供显著益处的实质性证据。因此，关注点已转向治疗性低温作为减轻继发性脑损伤的潜在途径。这一转变基于临床前研究中持续展示的潜在益处。然而，将这些有希望的发现转化为临床试验遇到了障碍，预期的益处尚未明确确立。
历史对照研究，如Staykov等(2013)进行的研究，已证明降温在减轻脑内出血(ICH)患者血肿周围脑水肿方面的潜力。然而，这些研究也凸显了不良事件的增加，包括感染风险升高，特别是肺炎、寒战和心动过缓。遗憾的是，水肿减少的这些益处并未转化为功能预后的切实改善。相反，两项不同的研究得出了更有希望的结果：一项研究局部低温(Su等, 2015)，另一项评估降温与血肿清除的影响(Zhao等, 2018)，显示出功能预后的改善。
脑内出血后目标温度管理(TTM-ICH)试验(Rincon等, 2014)代表了美国首个专门探索低温在ICH背景下效果的随机临床试验。这项关键试验评估了超早期温度调节方案的可行性和其对临床结果的影响。入组患者在症状发作后18小时内随机分配，接受中度低温组(32-34°C)72小时，随后控制复温，或常温组(36-37°C)，通过血管内或表面降温实现。该研究的结果即将公布。同样，脑内出血降温(CINCH)试验(Kollmar等, 2012)成为另一项前瞻性、多中心随机研究，在德国和奥地利进行，主要目标是评估治疗性低温对ICH生存的影响。
6.3 系统评价和荟萃分析
Baker等(2022a)进行了一项系统评价和荟萃分析，以审视ICH后治疗性低温的影响，包括21项临床前和5项临床研究的综合数组。如前所述，临床前研究在行为结果、脑水肿和血脑屏障完整性方面显示出显著益处，且未伴随血肿扩大。然而，临床研究的特点是显著异质性，排除了荟萃分析的可能性。研究之间的这种差异源于降温技术、启动方案、干预持续时间、目标温度范围和结果测量范围的差异。有趣的是，Su等(2015)评估了局部低温，使用头巾策略，显示出功能预后的显著改善。同样引人注目的是，另一项研究(Campbell等, 2018)探索了全身低温与表面降温相结合，加上ICH清除的协同效应，导致NIH中风量表评分改善，并显著降低了TNF-α和NF-kB等炎症生物标志物；然而，随访仅限于7天。
7 讨论
脑内出血(ICH)仍然是一个重大的临床挑战，因其高发病率、高死亡率以及对患者结果的不成比例的负面影响(Sacco等, 2009; Rincon和Mayer, 2012, 2013; Cui等, 2015)。这一公共卫生问题凸显了探索新的治疗策略以减轻原发性和继发性神经元损伤背后复杂病理生理机制的破坏性影响的必要性(Broderick等, 2021; Baker等, 2022a,b)。为此，我们回顾了冷冻疗法(特别是治疗性低温，包括全身和局部)在ICH中的作用，考虑了其分子和转化应用。
早期对血肿清除的热情源于减轻其对周围结构的机械效应的潜力。然而，尽管进行了初步研究努力，早期手术清除尚未证明在改善预后方面具有显著益处，正如STICH-I、(Mendelow等, 2005)、STICH-II(Mendelow等, 2013)和MISTIE-III(Hanley等, 2019)试验所示。这些试验未能达到其主要终点的原因部分归因于治疗组之间的大量交叉和方案应用的异质性，确切地说是血块清除效率和残余血肿体积。此外，从症状发作到手术干预的时间起着至关重要的作用，STICH-I、STICH-II和MISTIE-III的平均延迟分别为30小时、27小时和58小时(Kellner等, 2021)。这提出了关于超早期清除作为未来手术试验关键因素的潜在重要性的关键问题。
这些手术试验中观察到的中性结果促使向更全面的多模态方法转变，利用分子矩阵，靶向继发性神经元损伤背后的复杂机制。这一复杂事件级联包括炎症、氧化应激、血脑屏障破坏、细胞毒性和神经元死亡(Aronowski和Zhao, 2011; Babu等, 2012; Keep等, 2012; Baker等, 2022a)。此外，促炎细胞的存在，特别是中性粒细胞的早期升高，已被确定为导致早期神经功能恶化的因素(Leira等, 2004)，这一概念通过CD4和CD8细胞缺失改善预后的模型得到证实(Yilmaz等, 2006)。发热，另一个旁观者或普遍潜在促成因素(Schwarz等, 2000)，通过加剧脑代谢和加速兴奋毒性，导致神经元死亡，从而导致血肿扩大和预后更差(Commichau等, 2003; Mayer和Rincon, 2005)。
治疗性低温已成为减轻ICH后继发性脑损伤的潜在干预措施。使用全身和局部降温技术的临床前研究显示出有希望的结果，包括减少脑水肿、血脑屏障破坏和改善行为结果(Melmed和Lyden, 2017; Baker等, 2022a)。然而，探索低温有效性的临床试验尚未能提供明确证据(Baker等, 2022a)。
局部和全身低温之间的区别是在设计治疗试验和未来干预时需要考虑的关键因素。虽然全身低温已在ICH的临床前和临床研究中占主导地位(Melmed和Lyden, 2017; Baker等, 2022a)，但它与不良事件风险增加相关(Lord等, 2014)。大量临床前研究集中在局部低温上，这减轻了这些缺点，可能显著促成了临床前环境中观察到的益处，与临床研究相比。探索不同的局部降温技术在降低脑温方面已产生有希望的结果(Poli等, 2013, 2014)。此外，一项小型临床研究显示，实施局部低温可改善功能预后(Su等, 2015)，强调了解决和消除与全身降温相关的不良影响的重要性。
鉴于ICH缺乏标准化降温技术，国际专家(Baker等, 2022b)提出了一种四步方案，结合全身常温和局部低温与微创手术清除(MIS)。该方法包括术前全身降温(36.5°C)、术中局部降温(33.5°C)、术后局部降温(33.5°C)结合全身表面降温(36.5°C)以及逐渐复温过程(每6小时0.5°C，持续48小时)。该策略旨在利用MIS实现靶向低温，通过减少质量效应、消除血块和抑制炎症反应来解决原发性和继发性脑损伤，同时减轻与全身低温相关的风险。尽管基于当前临床理解，这种方法的有效性仍需通过随机对照试验验证。作者强调需要精心设计的临床试验来确定在使用MIS时ICH的最佳降温方案。他们概述了患者选择标准，并强调了进行可行性、试点和关键试验的重要性。类似但修改后的降温方案可采用未来不涉及手术清除的问题，强调识别最有效设备以精确脑降温的重要性。目前没有ICH独立降温方案的共识声明。
Commichau等(2003)发现，结合降温与血肿清除可改善功能预后，尽管随访仅限于手术干预后7天。TTM-ICH试验(Rincon等, 2014)和CINCH试验(Kollmar等, 2012)将为治疗性低温对脑内出血(ICH)结果的影响提供额外见解。
本综述文章旨在提供有关低温在脑内出血(ICH)患者中应用的现有文献的最新概述。然而，必须承认本综述的固有限制。首先，由于其性质，本综述无法建立因果关系，因为它依赖于现有研究。此外，个体研究中研究人群和方法的差异导致的固有异质性以及选择偏差的存在，可能妨碍研究结果的普遍适用性。尽管存在这些限制，本工作提供了脑损伤机制和脑内出血背景下潜在治疗途径的全面概述。
尽管低温作为ICH治疗方法的潜在益处令人鼓舞，但将临床前成功转化为临床疗效仍面临挑战。研究设计、降温方法、温度目标、启动时机和降温持续时间("剂量")的异质性导致现有文献缺乏共识(Baker等, 2022a,b)。未来研究工作应侧重于优化低温方案，纳入局部降温策略，并进行精心设计的随机临床试验，以确定低温作为治疗ICH及其相关并发症的治疗方案的安全性和有效性。
总之，ICH仍然因其高发病率和死亡率而构成重大临床挑战。原发性和继发性脑损伤的复杂相互作用导致与ICH相关的破坏性结果。治疗性低温通过靶向继发性损伤机制，为干预提供了潜在途径。虽然临床前研究显示出有希望的结果，但临床试验尚未提供低温有效性的明确证据。持续优化降温方案、局部降温策略和严格的临床试验对于释放低温作为管理ICH和改善患者预后的治疗工具的潜力至关重要。
作者贡献
AC：撰写初稿，撰写-审阅和编辑。FR：概念化，监督，撰写-审阅和编辑。
资金
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利益冲突
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