戊二酸咪唑基乙酰胺Pentanedioic acid imidazolyl ethanamide
编码XM90X2
核心定义
一、药物基本属性
药品分类
- 化学药品：戊二酸咪唑乙酰胺（Pentanedioic acid imidazolyl ethanamide, IEPA）为人工合成的小分子免疫代谢调节剂，属咪唑类衍生物。
来源与性状
- 化学结构：分子式未明确公开，核心结构含咪唑环（免疫调节基团）与戊二酸链（代谢中间体）。
- 性状：文献未提供具体物理参数；推测为水溶性中等、可穿透细胞膜的晶体或粉末（基于同类咪唑衍生物性质）。
- 历史：
- 最初作为抗病毒化合物开发，后被发现具有造血调节作用。
- 2023年首次报道其放射防护潜力（Molecules期刊），尚未进入临床转化阶段。
管理级别
- 无合法临床应用药物（U）：
- 原因：
- 仅限体外研究与动物实验，未完成临床前毒理学及人体试验。
- 未获FDA/EMA/NMPA等机构批准，无上市制剂或临床适应症。
- 原因：
临床价值
- 精准干预药（P）— 实验性定位：
- 原因：
- 机制特异性：选择性清除放疗诱导的活性氧（ROS），保护CD34⁺造血干祖细胞（HSPCs），但不降低肿瘤细胞对放化疗的敏感性。
- 未满足需求：针对放化疗相关血细胞减少症（如白细胞/血小板减少），目前缺乏有效预防药物。
- 研究局限：仅2例供体数据支持其促造血作用，缺乏大规模验证。
- 原因：
二、核心功效与临床应用
作用机制
- 靶向活性氧清除：
- 在肿瘤细胞中：剂量依赖性抑制放疗诱导的ROS（↓~40%），但不影响DNA双链断裂（DSB）积累或长期存活。
- 在HSPCs中：减少氧化损伤，维持集落形成能力（CFU-GEMM/CFU-GM）。
- 免疫代谢调节：
- 通过咪唑环激活TLR/NF-κB通路，促进HSPCs分化为髓系祖细胞（机制类似咪喹莫特，但无直接证据）。
实验性应用场景
| 模型 | 干预方案 | 关键结果 |
|---|---|---|
| 头颈鳞癌（HNSCC）细胞 | IEPA + 放疗（IR）/顺铂（CIS） | ROS↓，但凋亡↑，长期存活率无变化 |
| 胶质母细胞瘤（GBM）细胞 | IEPA + 洛莫司汀（CCNU）/替莫唑胺（TMZ） | 代谢活性与增殖不受IEPA保护 |
| 人CD34⁺ HSPCs | IEPA单用或联合IR/ChT | CFU-GEMM/CFU-GM集落数↑（2/2供体）；但无法逆转放化疗导致的祖细胞减少 |
局限声明：
- 肿瘤模型仅覆盖HNSCC/GBM，实体瘤类型有限；
- HSPCs数据样本量小（n=2），临床预测价值待验证。
三、使用禁忌与注意事项
副作用（基于体外数据）
- 造血系统失衡风险：
- 可能过度刺激髓系分化→潜在血小板减少或单核细胞增多（机制推测）。
- 代谢干扰：
- 戊二酸结构可能竞争性抑制三羧酸循环酶→累积琥珀酸，诱发线粒体功能障碍（理论风险）。
禁忌症
- 绝对禁忌：
- 活动性血液恶性肿瘤：可能保护白血病干细胞（未验证，但机制存疑）。
- 骨髓移植术后：干扰供体细胞植入与免疫重建。
- 相对禁忌：
- 慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎）→ TLR通路激活可能加重病情；
- 肝肾功能不全→ 代谢清除能力下降，毒性风险↑。
药物相互作用
| 联用药物 | 风险 |
|---|---|
| 放疗或其他DNA损伤剂 | 可能减弱ROS依赖的肿瘤细胞杀伤，但研究中未观察到实际保护效应 |
| TLR激动剂（如咪喹莫特） | 叠加免疫激活→细胞因子风暴风险 |
| 骨髓抑制剂（烷化剂） | HSPCs保护效应不足，仍需密切监测血常规 |
特殊人群警告
- 妊娠期：
- 理论上有胚胎造血系统干扰风险（动物数据缺失），禁用。
- 儿童：
- 发育期造血系统敏感，安全性未知。
医疗建议强调：
IEPA仅为实验性化合物！ 所有数据源于体外模型。放化疗中血细胞减少的管理需遵循现行指南（如粒细胞集落刺激因子/G-CSF），并在肿瘤专科医师指导下个体化处理。
参考文献
- 核心文献（原始研究）：
- Pfau LC, Glasow A, Seidel C, Patties I. (2023). Imidazolyl Ethanamide Pentandioic Acid as Potential Radical Scavenger during Tumor Therapy. Molecules. 28(5): 2008. PMID: 36903253.
- 关键结论：
- IEPA抑制放疗诱导的ROS（HNSCC细胞中↓~40%，p<0.05），但不影响肿瘤细胞长期存活。
- 在CD34⁺ HSPCs中，IEPA单用增加CFU-GEMM集落数（平均↑1.8倍），但无法逆转放疗导致的集落减少。
- Pfau LC, Glasow A, Seidel C, Patties I. (2023). Imidazolyl Ethanamide Pentandioic Acid as Potential Radical Scavenger during Tumor Therapy. Molecules. 28(5): 2008. PMID: 36903253.
- 造血保护剂开发背景：
- 李湘盈课题组关于BRAF抑制剂促红细胞生成的研究（Signal Transduct Target Ther. 2024），突显贫血治疗中未满足需求。
- CD34⁺细胞扩增技术：
- 宋克东团队研究（项目31370991）阐述HSPCs体外扩增的协同调控机制，佐证HSPCs保护的重要性。
免责声明：
以上信息严格限于已发表的实验数据，未参考非专业来源。IEPA的临床潜力需经动物模型和人体试验验证。任何治疗决策必须基于已获批药物和循证医学指南。