托西硝乙胺Itramin tosilate

核心定义

一、药物基本属性

• 药品分类：
  • 化学药品： 托西硝乙胺是一种人工合成的有机硝酸酯衍生物。其化学名通常为2-硝基氧乙基-2-甲苯磺酰胺或类似结构，属于有机硝酸盐/酯类血管扩张剂。
• 来源与性状：
  • 来源： 完全通过化学合成法制备。
  • 性状： 通常为白色或类白色的结晶性粉末。可溶于水、乙醇等溶剂。其甲苯磺酸盐形式提高了稳定性和溶解性。
  • 历史与定义： 托西硝乙胺是20世纪中叶（约1950-1960年代）开发的一种有机硝酸酯类血管扩张药，旨在用于治疗心绞痛。其结构设计结合了硝基氧基团（提供NO供体能力）和甲苯磺酰基团（影响药代动力学性质）。它被定义为一种通过释放一氧化氮（NO）来松弛血管平滑肌，从而扩张冠状动脉和外周血管的药物。
• 管理级别：
  • 级别： 非管制处方药 (Rx-G)
  • 原因： 虽然有机硝酸酯类药物具有明确的药理作用和潜在的副作用（如低血压、头痛），但它们不具备显著的滥用潜力（不产生欣快感或成瘾性）、致幻性或依赖性，不符合麻醉药品或精神药品的定义。它们也不属于医疗用毒性药品或放射性药品范畴。因此，托西硝乙胺在其上市期间及现有文献描述中，均属于需要医生处方但不受特殊管制的普通处方药（Rx-G）。
• 临床价值：
  • 分类： 历史药物 - 自然淘汰药 (H2)
  • 原因： 托西硝乙胺曾在历史上作为心绞痛的治疗药物之一被使用。然而，由于其相对较弱的疗效、可能较差的耐受性（如头痛等副作用显著）、药代动力学特性（如作用时间、起效速度）不理想，以及后续更有效、耐受性更好、使用更方便的硝酸酯类药物（如硝酸甘油舌下片/喷雾、硝酸异山梨酯及其长效制剂、单硝酸异山梨酯）和新型抗心绞痛药物（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）的广泛开发和应用，托西硝乙胺在临床实践中逐渐被取代和淘汰。目前在全球主要药品市场已无上市产品，在现代心绞痛治疗指南和标准治疗方案中无推荐地位。其淘汰是药物发展过程中自然选择的结果，而非因严重安全性问题被强制退市（警示性退市药H1）或严格限制（限制使用药H3）。

二、核心功效与临床应用

• 核心功效： 作为有机硝酸酯类药物，其主要药理作用是血管扩张。
  • 扩张静脉： 降低心脏前负荷，减少心肌耗氧量。
  • 扩张动脉（包括冠状动脉）： 降低心脏后负荷，增加冠状动脉血流（特别是心内膜下区域），改善心肌供氧。
  • 机制： 在血管平滑肌细胞内代谢释放一氧化氮（NO），激活鸟苷酸环化酶（sGC），增加环磷酸鸟苷（cGMP）水平，导致平滑肌松弛。
• 临床应用 (历史)：
  • 预防和缓解心绞痛发作： 主要用于稳定型心绞痛的预防性治疗。其口服制剂旨在提供比硝酸甘油更持久的作用。
  • 充血性心力衰竭的辅助治疗： 通过降低心脏前后负荷，可能用于改善心力衰竭症状（但此用途在现代治疗中已被更优药物取代）。

三、使用禁忌与注意事项

• 副作用 (基于同类硝酸酯类药物推断，托西硝乙胺具体文献记载有限，但机制相似)：
  • 最常见： 头痛（血管扩张引起，通常是搏动性，可随持续用药而减轻或耐受）、面部潮红、头晕、心悸/心动过速（反射性交感神经激活）。
  • 心血管系统： 低血压（严重时可导致体位性低血压、晕厥）、罕见心绞痛症状加重（硝酸酯类药物在极少数情况下可能因过度降低血压导致冠脉灌注压不足，或引起“窃血”现象）。
  • 消化系统： 恶心、呕吐。
  • 中枢神经系统： 虚弱、乏力。
  • 其他： 皮疹（过敏反应罕见）。
  • 耐受性： 长期连续使用硝酸酯类药物可产生耐受性，导致疗效下降。通常建议采用偏心给药法（保证每日有8-12小时的无药期）来避免。
• 禁忌与风险：
  • 绝对禁忌：
    • 对托西硝乙胺或任何有机硝酸酯类药物过敏者。
    • 严重低血压（收缩压 < 90 mmHg）。
    • 肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）： 硝酸酯扩张静脉降低前负荷，可能加重左心室流出道梗阻。
    • 严重主动脉瓣狭窄： 血管扩张可能导致致命性低血压和冠脉灌注不足。
    • 心脏压塞或缩窄性心包炎： 依赖前负荷维持心输出量，血管扩张有害。
    • 颅内压增高（如脑出血、严重颅脑外伤）： 血管扩张可能进一步增加颅内压。
    • 闭角型青光眼（未手术）： 尽管争议存在，传统上认为硝酸酯可能升高眼压，列为禁忌（相对禁忌或慎用更常见，但历史药品说明书中常列为禁忌）。
    • 使用磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂者（如西地那非、他达拉非、伐地那非）： 两者联用可导致严重、危及生命的低血压。禁止同时或在24小时（西地那非、伐地那非）至48小时（他达拉非）内使用。
    • 循环衰竭/休克状态。
  • 相对禁忌/慎用：
    • 低血容量。
    • 心肌梗死伴低充盈压（需谨慎评估）。
    • 心包炎、心包积液。
    • 直立性低血压倾向者。
    • 严重肝肾功能不全（可能影响代谢排泄）。
    • 甲状腺功能低下、营养不良、体温过低患者（亚硝酸盐/高铁血红蛋白血症风险可能增加，但有机硝酸酯此风险显著低于亚硝酸盐）。
    • 妊娠期和哺乳期妇女： 安全性数据缺乏，通常禁用，除非潜在获益远大于风险。
  • 重要注意事项：
    • 酒精： 可增强硝酸酯类的降压作用，增加低血压风险，应避免或严格限制饮酒。
    • 驾驶和操作机械： 因可能导致头晕或低血压，用药期间应谨慎。
    • 剂量调整： 起始剂量宜低，逐渐调整至有效剂量，以最大限度减少头痛和低血压风险。
    • 停药： 长期用药后突然停药可能诱发撤药反应（如反跳性心绞痛），需在医生指导下逐渐减量。
    • 耐受性管理： 必须强调采用偏心给药方案（如每日多次给药需保证足够长的无硝酸酯间隔期）以维持疗效。
    • 个体化治疗： 疗效和副作用存在个体差异，需在医生指导下使用。
• 医疗建议强调： 以上信息基于历史文献和同类药物药理。托西硝乙胺已非临床常用药。任何关于心脏病的诊断、治疗药物选择及用药方案调整，都必须由专业心血管医生根据患者具体情况决定。患者切勿自行用药或更改治疗方案。

参考文献

1. Martindale: The Complete Drug Reference (Historical Editions). Pharmaceutical Press. (权威药典，收录历史药物信息，描述托西硝乙胺的化学性质、分类、药理作用及历史应用)。
2. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Older Editions). McGraw-Hill. (经典药理学教科书，在硝酸酯类药物章节会涵盖托西硝乙胺等早期硝酸酯的药理机制、作用、副作用及临床应用背景)。
3. Index Nominum (International Drug Directory) (Historical Editions). Swiss Pharmaceutical Society. (国际药品目录，提供历史药品的基本信息、分类及注册情况)。
4. Journal Articles on Historical Development of Nitrates:
   • Abrams, J. (1985). The role of nitrates in coronary heart disease. Archives of Internal Medicine, 145(2), 190–194. (综述硝酸酯类药物发展，提及早期多种制剂包括托西硝乙胺的探索)。
   • Thadani, U., & Lipicky, R. J. (1994). Ointments and transdermal nitroglycerin patches for stable angina pectoris. Cardiovascular Drugs and Therapy, 8(4), 625–633. (讨论硝酸酯不同给药途径发展时，会涉及口服制剂如托西硝乙胺的局限性)。
5. 心血管药物学专著 (历史章节): 如 Cardiovascular Pharmacology (早期版本) 或 Angina Pectoris: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment (历史著作) 中关于硝酸酯类药物的章节，会描述托西硝乙胺作为早期口服硝酸酯的代表之一及其在药物发展长河中的地位和淘汰原因。