研究人员希望新技术和新方法能在"银色海啸"的紧迫形势下，开启治疗这种不治之症的有效时代。
本系列文章探讨研究如何应对健康和社会领域的重大挑战。
首先是一把找不到的钥匙。然后是未支付的账单、对话进行到一半突然中断、想不起的名字。带着既恐惧又无奈的心情，家人带着问题去看医生：这可能是阿尔茨海默病吗？
当症状开始造成问题时，这种疾病已经在大脑中发展了数年。神经元之间已经积累了微小的β-淀粉样蛋白斑块，随后神经纤维缠结的tau蛋白在脑细胞内紧密缠绕成结。这两种异常——1906年由德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次描述——已成为该疾病的双重标志。
几十年来，研究人员一直在追问：如果淀粉样蛋白是关键组成部分，清除它能否阻止甚至逆转阿尔茨海默病？结果有些不太明确。在临床试验中，美国食品药品监督管理局(FDA)批准的靶向淀粉样蛋白斑块的药物可将认知能力下降减缓约30%，但并不能阻止或逆转疾病。许多人有斑块但从未表现出症状。
但新技术——可能能够识别疾病新遗传决定因素的人工智能、用于检测脑内蛋白质的血液测试，以及揭示单个神经元如何死亡的实时大脑监测——正在找到理解和可能帮助治疗阿尔茨海默病的新方法。
此外，哈佛医学院(Harvard Medical School)和其他地方的新研究正在更仔细地研究锂缺乏可能在疾病发作和进展中的作用。
这是一个紧迫的追求。随着越来越多的美国人寿命延长，预计2025年约有720万人患有阿尔茨海默病，到2050年将增至约1880万人。
尽管数字因方法论而异，经济分析显示，到2050年，阿尔茨海默病和其他痴呆症患者的护理总成本约为1.5万亿美元，而2015年约为2260亿美元。
"我们正处在'银色海啸'之中，"麻省总医院(Massachusetts General Hospital)阿尔茨海默病临床与转化研究单位首席研究员史蒂文·阿诺德(Steven Arnold)表示，"如果我们不能从医学角度改变疾病的进程，那么我们唯一的真正治疗就是对老年人的物理和姑息护理。"
找到临界点
一个令人困惑的变量是，虽然淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的基本条件，但人们可以带着这些斑块生活多年甚至数十年而不出现症状。有些人甚至永远不会出现症状。
在符合阿尔茨海默病淀粉样蛋白蛋白病定义的人群中，只有8%患有完全性痴呆，17%有轻度认知障碍，而76%完全没有认知障碍。
麻省总医院/哈佛医学院博士后研究员丹尼尔·埃斯特雷拉(Daniel Estrella)博士提供的视频展示了用荧光标记标记血管(品红色)和由β-淀粉样蛋白组成的蛋白斑块(白色)的人类颞下回脑组织。
麻省总 Brigham 阿尔茨海默病研究中心和治疗中心主任蕾莎·斯佩林(Reisa Sperling)正聚焦于当无症状淀粉样蛋白携带者突然发展出tau缠结这一临界点，这预示着认知能力下降。她称之为"tau灾难"(ca-tau-strophe)。
"这有点像是个双关语，但我们称之为tau灾难，因为这与tau蛋白的快速扩散和即将发生的认知能力下降密切相关。我们真正关注的是：如何预测谁将经历这一tau灾难？因为这才是我们必须预防的。"
她的首个临床试验——无症状阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白治疗(Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease)，即A4研究——旨在测试这一理念。她招募了1100多名有淀粉样蛋白斑块但尚未出现临床症状的人。
4.5年后，抗淀粉样蛋白药物索拉内组单抗(solanezumab)未能有效清除斑块或减缓疾病进展。尽管该试验仍为了解什么有效、什么无效提供了重要知识，但这又是一次令人失望的结果。
但科学需要详尽的探究。在名为AHEAD 3-45的持续研究中，斯佩林正在更早阶段测试一种不同的抗体——lecanemab（首个FDA批准的抗淀粉样蛋白治疗药物）——针对认知功能正常但淀粉样蛋白积累更少的患者。问题是：更早治疗淀粉样蛋白能否预防tau灾难？
为确定斯佩林测试的这类药物是否有效，研究人员需要更好的方法来追踪疾病。这就是特德·兹旺(Ted Zwang)工作的用武之地。在距离斯佩林实验室仅一街区之遥的实验室里，兹旺正在小鼠模型中使用柔性脑电子技术，更清晰地观察疾病随时间推移的分子基础。
"我们可以同时看到神经元和tau缠结，并观察从一周到下一周的变化，我们能够识别出正在死亡的神经元。"
如果兹旺的研究能从小鼠转化为人类应用，它可能实现实时监测斯佩林研究的抗淀粉样蛋白药物是否有效。
"如果我们不用淀粉样蛋白PET或tau PET，而是有一个标记正在死亡神经元的指标会怎样？"兹旺表示，"这将是评估治疗是否有效的更直接方式。"
麻省总医院数据科学家苏德什娜·达斯(Sudeshna Das)也将重点转向更精确、数据驱动的方法。她正在使用人工智能筛选海量数据集以获得新见解。
她的团队开发的多尺度图神经网络(GNN)模型——ALZ-PINNACLE——捕捉了近15,000种蛋白质和七种细胞类型中超过200,000种相互作用，描绘出对疾病更分层的理解。
通过她的大数据视角，阿尔茨海默病看起来不再像一种统一的疾病，而更像是多种重叠亚型的集合。
"虽然它由淀粉样蛋白和tau蛋白定义，但还有许多其他基因和通路：遗传学、新陈代谢、血管健康、炎症，甚至抑郁和孤独等心理社会因素都起着作用。我们称之为生物心理社会疾病，"她说。
达斯相信有效治疗取决于区分阿尔茨海默病的亚型。她认为，借助人工智能，这些亚型可能在几年内被识别出来。这种方法将推动该领域迈向真正的个性化医疗。
探索增强韧性的途径
当一些研究人员寻找阿尔茨海默病治疗方法时，其他人则专注于韧性——似乎能预防阿尔茨海默病发生的一系列行为和特征。
研究表明，继承一种罕见形式的载脂蛋白E基因(Apolipoprotein E gene)——称为ApoE2的人，对阿尔茨海默病具有抵抗力。相比之下，该基因的另一种形式ApoE4可使风险增加高达10倍。
哈佛医学院神经病学约翰·B·彭尼 Jr. 教授布拉德利·海曼(Bradley Hyman)最近展示，通过基因疗法引入ApoE2，可以成功治疗具有ApoE4易感性的小鼠模型，逆转大部分损伤。
"这些方法已在其他疾病的临床实践中应用，但我们还不能将ApoE2用于患者，"海曼表示，他同时担任麻省总医院神经退行性疾病研究所(MIND)阿尔茨海默病研究单位主任，"然而这是一个令人兴奋的方法，我们继续研究如何将自然告诉我们对少数个体有保护作用的因素重新引入每个人。"
多年前，一次偶然的相遇将史蒂文·阿诺德引向了增强韧性的完全不同的途径：免疫疗法。他遇到了同事、麻省总医院内分泌学家丹妮丝·福斯特曼(Denise Faustman)，她一直在研究一种百年历史的结核病疫苗用于1型糖尿病治疗。
"她说，'你应该在大脑中研究这个'，"阿诺德回忆道。
新出现的证据表明，接受过卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin, BCG)的人（该疫苗也可用于治疗膀胱癌）全因死亡率较低。
"它似乎只是微调免疫系统，帮助抵御各种疾病——不仅是感染，还有自身免疫状况、多发性硬化症，"他表示，"随后一些流行病学数据开始显示，接受BCG疫苗的人患阿尔茨海默病或帕金森病的比率较低。"
他的团队对在阿尔茨海默病患者中观察到的特定过度炎症产生了兴趣。正如他所解释的，大脑中的免疫细胞扮演着关键的双重角色：它们清理受损组织，同时也微调健康的脑连接。
"你既不希望[免疫系统]不活跃，也不希望它过度活跃，"他说，"你希望它恰到好处地活跃。"
2023年，阿诺德及其同事（包括达斯）发现，用于膀胱癌的BCG免疫疗法与随后阿尔茨海默病及相关痴呆症风险降低20%相关，且在70岁或以上人群中保护作用更为显著。
虽然先前研究已将BCG疫苗与痴呆症风险降低联系起来，但这些研究因规模、研究设计或分析方法而受到限制。
这是一个有希望的开端，但仅仅是个开始。
阿诺德正在研究其他有助于预防疾病的因素：生活方式选择。
"我们认识到，许多与心脏病和中风相关的心血管和代谢风险因素——高血压、高胆固醇、糖尿病、肥胖——是影响某人可能发展为阿尔茨海默病的可能性以及疾病表现的驱动因素，"他说。
在2024年的一项研究中，阿诺德合作进行的研究发现，在20周内，强化的饮食和生活方式改变可以改善早期阿尔茨海默病痴呆患者大脑中淀粉样蛋白的生物标志物，甚至可以改善认知功能。
这些发现支持《柳叶刀》(The Lancet)提出的14个可改变的生活方式因素，这些因素与阿尔茨海默病相关，包括教育有限、听力损失、高LDL胆固醇、社会孤立、抑郁、创伤性脑损伤和缺乏身体活动。据2024年《柳叶刀》报告，如果消除这些因素，它们单独贡献不大，但综合起来可预防或延迟高达45%的阿尔茨海默病病例。
寻求新方法
哈佛大学的新兴研究（其中大部分由美国国立卫生研究院竞争性资助）继续提供新的途径和新的治疗可能性。
2023年，由哈佛医学院麻省总医院和马萨诸塞州眼耳医院研究人员领导的国际团队发表的一篇论文确定了一种新的可预防阿尔茨海默病的基因变异。
布莱瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute)遗传学和神经病学教授布鲁斯·扬克纳(Bruce Yankner)今年8月提出锂缺乏是该疾病的潜在原因的新理论。这项历时十年的研究结果表明，用于治疗情绪障碍的锂天然存在于大脑中，并保护大脑免受神经退行性变。
研究人员发现，随着疾病早期阶段β-淀粉样蛋白开始形成，它会与锂结合，降低其功能。用不会与β-淀粉样蛋白结合的锂orotate治疗小鼠，逆转了疾病及其症状。
每项新见解都需要经过多年持续研究和资金支持，才能将药物批准用于公众。
像兹旺这样的研究人员保持谨慎乐观。"由于许多观察活体人身上正在发生的新方法，我们正处于理解阿尔茨海默病的非常变革性时期，"他表示，"随着这些治疗方法的测试和这些模型的建立，进展如此迅速，我不惊讶如果我们在未来几年内有一些非常好的治疗方法。"
【全文结束】
