引言
阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征——β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白神经纤维缠结，已知在临床症状出现前数年就已开始积累（Jack等，2024）。例如，基线认知健康个体的脑脊液（CSF）中淀粉样蛋白β和tau蛋白异常水平，与多年后发展为轻度认知障碍（MCI）和AD痴呆的风险增加相关（Greenberg等，2022；Moghekar等，2013；Ossenkoppele等，2022；Vos等，2013）。数十年来的研究表明，在AD症状早期阶段，突触改变和丢失是认知障碍的主要贡献因素（Masliah等，2001；Scheff等，2006；Terry等，1991）。动物模型证据还表明，病理性的淀粉样蛋白和tau蛋白可在疾病早期阶段引发突触功能障碍和丢失，导致认知衰退（Martínez-Serra等，2022；Wu等，2021）。
鉴于突触在AD相关认知障碍发展中的重要性，学界一直重点关注在CSF中识别与症状阶段AD相关的突触标志物（综述见Camporesi等，2020）。然而，关于认知健康个体的突触改变及其对认知衰退和未来临床进展的影响尚知之甚少。这一研究方向尤为重要，因为突触或突触信号的保存可能是AD弹性的重要细胞机制（de Vries等，2024）。本研究因此探讨了三种CSF突触蛋白（NPTX2、GluA4和VGF）的基线水平，如何单独及与AD生物标志物联合影响基线认知健康个体的长期认知轨迹。
神经元五聚素2（NPTX2）是一种兴奋性神经元在行为相关神经活动时表达的分泌蛋白（Tsui等，1996）。它在兴奋性谷氨酸能突触作为突触前因子分泌，通过募集突触后AMPA受体（尤其是GluA4亚基）发挥作用（Chang等，2010；Pelkey等，2015）。通过强化和稳定抑制性神经元的兴奋性驱动，NPTX2支持突触可塑性，并帮助维持皮层网络中兴奋/抑制的稳态平衡（Chang等，2010；Chapman等，2019；Gómez de San José等，2022；Pelkey等，2015；Xiao等，2017）。横断面研究显示，AD痴呆和MCI患者的CSF NPTX2水平低于认知健康个体（Galasko等，2019；Nilsson等，2021；Soldan等，2019；Watson等，2023；Xiao等，2017）。在无痴呆个体中，NPTX2的纵向下降与认知表现下降相关（Libiger等，2021）。此外，认知健康中老年人的基线CSF NPTX2水平较低，与进展为MCI的风险增加相关（Soldan等，2023），以及从MCI进展为AD痴呆的风险增加（Galasko等，2019；Llano等，2023；Spellman等，2015）。
关于GluA4在AD症状阶段与认知衰退的关系研究较少。与NPTX2类似，GluA4对维持电路稳态至关重要（Fuchs等，2007；Pelkey等，2015）。在小鼠模型中，GluA4表达依赖于NPTX2（Pelkey等，2015；Xiao等，2017），因此其表达可能反映NPTX2的功能。AD痴呆患者的死后组织中GluA4水平低于认知健康老年人（Canal-Garcia等，2025；Xiao等，2017）。此外，GluA4与NPTX2水平在死后皮层组织（Xiao等，2017）和CSF（Belbin等，2020）中呈正相关，支持GluA4表达受NPTX2调控的观点（Xiao等，2017）。虽然GluA4与人类认知表现及衰退的关系尚不清楚，动物模型提示低GluA4水平反映抑制性环路功能障碍（Pelkey等，2015；Xiao等，2017），且NPTX2和GluA4对维持皮层环路兴奋/抑制平衡均至关重要（Fuchs等，2007；Pelkey等，2015；Xiao等，2017）。
神经分泌蛋白VGF（无缩写，亦称分泌颗粒蛋白VII）是一种支持突触生成、神经发生、学习记忆和能量代谢的分泌蛋白和神经肽前体（综述见Colín-Martínez和Arias，2025；Quinn等，2021）。VGF在中枢和周围神经系统广泛表达，尤其在海马和下丘脑，也被认为是AD的潜在治疗靶点（Beckmann等，2020）。既往研究显示，AD痴呆患者的脑组织（Askenazi等，2023；Bai等，2020；Beckmann等，2020）和CSF（Bai等，2020；Duits等，2018；Hölttä等，2015；Khoonsari等，2019；Watson等，2023）中VGF水平下降。死后AD脑组织的VGF水平越低，死亡前的认知衰退越严重，且该效应独立于AD神经病理学（Aβ和tau）负担（Wingo等，2019）。此外，控制CSF AD生物标志物水平后，低CSF VGF水平可预测从MCI向痴呆的进展（Llano等，2019；Llano等，2023）。
综上，NPTX2、GluA4和VGF在突触过程和神经元信号中扮演关键角色，其水平下降似乎与AD认知障碍进展相关。然而，这些指标是否与基线认知健康个体的长期认知衰退相关？这种相关性是否因基线AD生物标志物水平和认知领域不同而异？为填补这些空白，本研究分析了269名基线认知健康、平均随访16年的中老年人CSF中NPTX2、GluA4和VGF的基线水平与纵向认知表现的关系。认知评估采用全球认知复合评分及情景记忆和执行功能领域评分。
研究设计与参与者选择
数据分析来自BIOCARD研究，这是一个旨在加深对AD临床前阶段理解的纵向队列研究。该研究于1995年在国立卫生研究院（NIH）启动，具体设计已有详细描述（Albert等，2014）。基线排除标准包括认知障碍、慢性神经或精神疾病（如精神分裂症或癫痫）、酗酒或药物滥用及显著合并症。
基线统计与描述
表1展示了269名参与者的基线特征。研究群体平均基线年龄57.7岁（标准差10.4），女性占59.1%（n=159），平均随访时间15.1年（范围0.0-23.5）。随访期间平均每名参与者完成11.3次认知测验，随访期15.9年。75人（28%）在随访中进展为MCI或AD痴呆。
讨论
本研究探讨了三种参与突触过程和神经元信号的蛋白质（NPTX2、GluA4、VGF）与基线认知健康个体纵向认知轨迹的关系。在控制AD病理生物标志物（如CSF Aβ42/Aβ40和p-tau181）后，NPTX2和VGF水平较低与全球认知复合评分及情景记忆评分更严重的衰退相关。VGF还与执行功能衰退减缓相关（NPTX2呈类似趋势）。GluA4未显示与认知水平或变化的关联。这些结果支持NPTX2和VGF水平较高可能与AD病理弹性相关，并可作为减缓认知衰退的潜在治疗靶点的假设。
【全文结束】
