摘要
背景：
血管危险因素特别是中年时期的危险因素与中风风险具有强关联性，因此多种危险因素的共存可能具有特殊意义。本研究采用基于机器学习的聚类分析方法，根据中年时期的临床特征将个体分组，并评估这些聚类与中风风险和严重程度的关系。
方法：
纳入15,404名无中风史的ARIC研究参与者。采用无监督层次聚类方法，根据中年时期的临床危险因素（高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、心房颤动、肾功能障碍、外周动脉疾病）进行分组。通过Cox比例风险模型检验聚类与总体中风发病率及按严重程度分层的缺血性中风发病率的关系。采用多项逻辑回归模型分析疾病聚类与不同年龄段（70岁前/后）中风的关系。
结果：
基线至2020年期间确诊1,424例缺血性中风，其中1,104例有NIHSS分级数据（轻度中风：NIHSS≤5分，n=687；中重度：NIHSS>5分，n=417）。聚类分析识别出9个特征群组：1（相对健康）、2（吸烟）、3（癌症）、4（外周动脉疾病）、5（肥胖、糖尿病、高血压、高甘油三酯）、6（冠心病）、7（心房颤动）、8（心力衰竭）、9（肾功能障碍）。与群组1相比，群组2-9均呈现更高风险，其中群组9风险比最高（3.00[95%CI 2.00-4.50]）。中重度中风风险最强关联同样出现在群组9（风险比4.78[2.62-8.74]）。除群组5（全年龄段相关）外，其他疾病聚类仅与70岁前中风显著相关。
结论：
研究结果强调了中年时期疾病聚集对中风发生和严重程度的重要性。
方法
ARIC研究是基于美国四个社区的前瞻性队列研究，纳入15,792名45-64岁基线参与者。本研究使用1987-1989年基线至2020年随访数据，排除已知中风史（n=282）和失访者（n=3），最终样本15,404人。通过医院记录审查、年度/半年度电话随访及国家死亡指数链接获取中风和死亡信息。中风分型由计算机算法和研究医师独立判定，分歧由第三位医师裁定。中风严重程度采用NIHSS评分，分为轻度（≤5分）和中重度（>5分）。
采用多重插补法处理缺失数据（平均缺失率1.8%）。通过多重对应分析降维后，使用Ward层次聚类法划分群组。定义特征的标准为观察-预期比≥1.5且边际比例≥25%。使用Cox模型调整年龄、性别、教育和种族中心变量，分析聚类与中风风险的关系。
结果
基线中位年龄54岁（49-59），55%为女性，76%至少高中学历，26%为黑人。随访期间9.3%（1,424/15,404）发生缺血性中风，其中38%（417/1,104）为中重度。特征群组分析显示：
- 群组9（肾功能障碍）：99%存在肾功能障碍（O/E比83.27），同时显著关联心力衰竭（3.37）、外周动脉疾病（3.25）等
- 群组8（心力衰竭）：89%存在心力衰竭（O/E比22.16）
- 群组6（冠心病）：76%存在冠心病（O/E比22.10）
生存分析显示：
- 总体中风：群组9风险比最高（3.00）
- 中重度中风：群组9风险比达4.78
- 年龄分层：除群组5外，其他群组均与70岁前中风强相关（OR 3.43-3.97）
全因死亡率分析显示，群组6-9中超过20%的个体在70岁前死亡且未发生中风。
讨论
本研究首次通过数据驱动的聚类方法揭示中年疾病模式与中风风险的关系。研究发现：
- 肾功能障碍聚集（群组9）风险最高，其机制包括内皮损伤、凝血系统异常和尿毒症毒素积累
- 心力衰竭聚集（群组8）通过左心室扩张血栓形成和慢性炎症增加风险
- 社会经济差异：低教育程度和黑人群体更易发生中重度中风
- 性别差异：冠心病女性群组中风风险显著高于男性
研究优势在于使用客观聚类方法识别真实疾病共现模式，但存在局限性包括：回顾性评估中风严重程度、种族多样性不足、心房颤动群组样本量小等。未来需验证不同种族群体的聚类特征，并探索针对性干预措施。
临床意义
本研究建议：
- 临床应重视中年时期的多病共存管理，特别是肾功能监测
- 针对不同疾病聚集模式制定分层预防策略
- 强调40-60岁窗口期的早期干预对预防中风的重要性
- 开发基于疾病聚类的个性化治疗方案
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