揭示神经元易损机制
科学家长期发现帕金森病进展过程中特定神经元会死亡，但具体机制尚不明确。格莱斯顿研究所发表在《eLife》的新研究证实，持续激活多巴胺神经元会直接导致其死亡。研究团队假设遗传因素、环境毒素及补偿机制可能共同引发神经元过度激活。
"为什么特定神经元最容易死亡，这是帕金森研究领域的核心问题。"领导研究的肯·中村博士表示，"解答这个问题不仅能揭示疾病成因，还能指引新疗法开发方向。"
过度激活的致命效应
全球超过800万人受帕金森病困扰，这种退行性疾病会导致震颤、运动迟缓和平衡障碍。已知产生多巴胺的神经元会在病程中死亡，且疾病发展伴随神经元活动异常增强，但这种活动改变是否直接导致死亡尚未证实。
研究团队通过基因工程向小鼠多巴胺神经元植入特殊受体，利用氯氮平-N-氧化物（CNO）实现慢性激活。与传统注射给药不同，本次将CNO溶于饮水实现持续激活：
- 4天：动物昼夜活动节律紊乱
- 1周：多巴胺神经元轴突开始退化
- 1个月：神经元发生死亡
值得注意的是，这种病变主要影响大脑运动控制区（黑质致密部）的神经元，而调控动机与情绪的神经元未受影响，这与人类帕金森病病理特征完全一致。
人类疾病的关联机制
研究团队通过转录组分析发现，过度激活引发以下关键变化：
- 钙离子稳态失衡：神经元内钙浓度异常波动
- 多巴胺代谢紊乱：相关基因表达下调
- 应激反应衰竭：保护性应激通路活性降低
"神经元可能通过减少多巴胺合成来应对毒性，"第一作者凯特琳娜·拉德马赫解释道，"但这种适应最终导致多巴胺水平持续不足，加剧运动功能恶化。"
在分析早期帕金森病患者脑组织样本时，研究者检测到相似的基因表达模式，证实了动物模型与人类疾病的分子关联。
治疗前景展望
研究揭示的恶性循环机制为治疗带来新思路：当多巴胺神经元过度激活时，代偿机制反而加速神经元死亡。中村博士提出：
"通过药物或脑深部刺激调节神经元活动模式，可能打破这种恶性循环。这不仅有望保护剩余神经元，还可能通过维持多巴胺稳态延缓疾病进程。"
当前疗法主要聚焦多巴胺替代治疗（如左旋多巴），而这项研究提示稳定神经元功能的新治疗策略可能开辟突破性进展。未来或可通过药物调节、电刺激甚至基因疗法干预神经元活动模式，为帕金森病治疗带来革命性变化。
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