摘要
研究背景与目的
预防心脏病学的传统干预措施主要针对四个标准可调节心血管风险因素(SMuRFs)：高血压、血脂异常、糖尿病和吸烟。然而，大量心血管事件发生在没有这些风险因素的个体中，尤其是女性群体，其心血管疾病往往被低估和治疗不足。本研究评估了在无SMuRF的女性中，作为炎症生物标志物的高敏C反应蛋白(hsCRP)对心血管风险的预测价值。研究数据来自前瞻性美国国立卫生研究院资助的女性健康研究。
方法
在12,530名最初健康的美国女性中测量基线hsCRP水平，这些女性均无标准可调节风险因素，并在30年随访期间追踪首次重大心血管不良事件（心肌梗死、冠状动脉血运重建、缺血性中风或心血管死亡）。通过Cox比例风险模型计算各hsCRP五分位数下冠心病(CHD)、缺血性中风和总体心血管事件的风险比(HR)，并绘制30年累积发病率曲线。还根据hsCRP常见临床阈值、标准差变化和连续变量的惩罚样条回归模型进行风险评估。
结果
30年随访期间共发生973例重大心血管事件。发生心血管事件的无SMuRF女性基线hsCRP中位值显著高于未发生事件者（2.22 vs 1.50 mg/L，P<0.0001）。在年龄调整分析中，从最低（参照）到最高hsCRP五分位数，冠心病风险比分别为1.0（参照）、1.24、1.41、1.57和2.23（趋势P<0.0001），即每增加一个五分位数，30年冠心病风险增加21%（年龄调整HR 1.21，95% CI 1.13–1.29，P<0.0001）。对于hsCRP>3 mg/L与<1 mg/L的比较，风险比分别为冠心病1.77（95% CI 1.42–2.14）、缺血性中风1.69（95% CI 1.16–2.47）和总体心血管事件1.74（95% CI 1.42–2.14）。在调整BMI和估算肾小球滤过率(eGFR)后，风险比略有下降。
结论
在30年随访期内，"无SMuRF但炎症存在"的女性群体中，心血管事件频发，这一发现具有重要临床意义，因为近期试验数据表明他汀类药物可将此类人群的风险降低38%。
引言
动脉粥样硬化性冠心病的生活方式和药物干预措施通常集中在四个标准可调节心血管风险因素(SMuRFs)：高血压、血脂异常、糖尿病和吸烟。然而，许多急性心肌梗死患者并无标准可调节风险因素，且无SMuRF患者的住院和30天死亡率高于有SMuRF者。这一现象在女性群体中尤为显著；在SWEDEHEART队列中，表现为ST段抬高型心肌梗死且无SMuRF的女性30天死亡率为19%，是至少有一个标准可调节风险因素男性患者的三倍。
基于这些数据和多个动脉粥样硬化队列中关于血管炎症至少与胆固醇对复发事件的决定作用相当的证据，二级预防指南鼓励筛查包括高敏C反应蛋白(hsCRP)在内的非传统风险因素，hsCRP是静息性血管炎症的生物标志物。此外，系统性炎症现已被证实是二级预防的重要治疗靶点，多个抗炎药物正在全球心血管结局试验中进行评估。或许最重要的是，近期随机试验数据显示，他汀类药物可使无SMuRF但炎症存在患者的重大心血管不良事件风险降低38%。
在一级预防中，标准可调节风险因素占心血管疾病(CVD)人群归因分数的50%-60%，这一数据进一步凸显了考虑非传统风险因素的必要性，特别是对于冠状动脉风险仍被低估和治疗不足的女性群体。在全球范围内，无SMuRF女性的CVD终身风险估计为13%。
尽管hsCRP在一般人群中的效用已有充分描述，但关于其在无SMuRF患者一级预防中的流行率和预测价值的数据仍有限。女性健康研究(WHS)为我们提供了机会，可分析12,530名最初健康的美国女性，这些女性在基线时无标准可调节风险因素，并已进行30年的心血管疾病事件追踪。
方法
1992年至1995年间，在美国国立心肺血液研究所资助下，WHS招募了全国范围内的健康专业女性队列，这些女性在研究开始时无CVD或癌症，愿意提供基线和随访期间的行为、生活方式和人口统计因素信息，并接受长期健康相关的随访及正式终点裁定。
在入组时，WHS参与者被提供采集EDTA抗凝血样本的机会，该样本在液氮生物样本库集中处理和存储。基线样本转移至经认证的核心实验室，使用经过验证的高敏检测方法(Denka Seiken)评估标准血脂谱和hsCRP。
所有WHS参与者均前瞻性随访至2025年1月，最长随访时间限制为30年。主要终点为首次重大冠心病事件的发生，包括心肌梗死（需经研究裁定委员会确认，若报告事件符合世界卫生组织标准并伴有心肌损伤生物标志物或诊断性心电图标准）、冠状动脉血运重建术（需经医院报告确认）和冠状动脉死亡（需经尸检报告和死亡证明补充确认）。次要终点为缺血性中风的发生（需经参与者持续超过24小时的新发神经缺陷，并根据CT或MRI扫描分类为缺血性）和总体重大心血管事件（包括上述事件以及任何原因的心血管死亡）。
根据近期共识小组声明，SMuRF状态的定义为以下任一条件的存在：高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）、高胆固醇血症（低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>135 mg/dL）、糖尿病证据和任何水平的当前吸烟。在本分析中，未达到高血压或高胆固醇血症定义阈值、不吸烟且无糖尿病临床诊断的WHS参与者被定义为无SMuRF。
统计分析
计算无SMuRF研究参与者基线hsCRP的中位数[四分位距(IQR)]，以及hsCRP>3 mg/L参与者的比例，并比较最终发生和未发生重大心血管事件者的基线hsCRP升高的流行率。然后根据hsCRP的五分位数将研究人群分组，并使用Cox比例风险模型比较第2至第5五分位数与最低（参照）五分位数的各终点风险比(HR)。通过在每个五分位数中输入单个有序项进行五分位数间趋势检验。还根据ln(hsCRP)每标准差变化估算风险。模型调整年龄，根据近期AHA/ACC指南，进一步调整身体质量指数(BMI)和估算肾小球滤过率(eGFR)。WHS最初设计为阿司匹林和维生素E的2×2析因试验，二者对血管疾病的初始影响很小。根据WHS协议，所有分析均额外控制基线随机分组状态。
使用Cox模型构建调整年龄的冠心病和心血管疾病累积发病率曲线，并根据基线hsCRP五分位数进行分层，直接调整协变量。通过使用ln(hsCRP)与对数转换时间交互项检验每个结局在年龄调整模型中的比例假设。
为便于临床应用，上述分析使用常见的hsCRP临床截断值<1、1-3和>3 mg/L重复进行。还进行了敏感性分析，改变LDL-C和血压的阈值。为处理数据连续关联和潜在非线性关系，使用年龄调整的惩罚样条回归模型重复分析，基于基线hsCRP连续值评估30年冠心病和心血管疾病的危险度；对于该分析，hsCRP低于第1百分位和高于第99百分位的值被Winsorized处理以消除极端离群值。
所有P值均为双尾检验，置信区间(CI)计算为95%水平。
结果
在提供基线血样的27,939名WHS参与者中，12,530名(44.8%)为无SMuRF者。表1显示无SMuRF女性的基线临床特征，并根据是否在随后最大30年随访期间发生重大心血管事件进行分层[中位随访时间27.8年（IQR 25.7-28.6年）]。总体而言，队列入组时的平均年龄为53.2岁，平均BMI为24.8 kg/m²，平均eGFR为97.8 mL/min/1.73 m²。
如表1所示，发生心血管事件的无SMuRF女性基线hsCRP中位值显著高于未发生事件者（2.22 vs 1.50 mg/L，P<0.0001）。同样，基线hsCRP>3 mg/L的流行率在发生心血管事件的无SMuRF女性中显著高于未发生事件者（40.6% vs 28.9%，P<0.0001）。
30年随访期间，该无SMuRF一级预防队列中共发生973例心血管事件。在年龄调整分析中，基线hsCRP五分位数的增加显著预测了无SMuRF女性的30年冠心病、缺血性中风和总体心血管事件风险。例如，从最低（参照）到最高hsCRP五分位数，年龄调整的冠心病风险比分别为1.0（参照）、1.24、1.41、1.57和2.23（趋势P<0.0001），即每增加一个五分位数，30年冠心病风险增加21%（年龄调整HR 1.21，95% CI 1.13–1.29，P<0.0001），每增加ln(hsCRP)一个标准差风险增加32%（年龄调整HR 1.32，95% CI 1.20–1.45，P<0.0001）。在进一步调整BMI和eGFR后，这些估计值有所减弱，最高与最低hsCRP五分位数的校正后冠心病HR为1.86（95% CI 1.35–2.58，P<0.0001），每五分位数风险增加16%（校正HR 1.16，95% CI 1.08–1.24，P<0.0001），每ln(hsCRP)标准差风险增加24%（校正HR 1.24，95% CI 1.12–1.37，P<0.0001）。如表2所示，hsCRP各水平下缺血性中风和总体心血管事件的次要终点也呈现出类似的风险增加趋势。
年龄调整的累积发病率曲线显示，根据hsCRP五分位数，冠心病事件和总体心血管事件的概率呈梯度分布（图1和图2，上图）。对于冠心病和心血管事件均未违反比例风险假设（P分别为0.43和0.52）。使用替代的Fine-Gray模型评估时，估计的次分布HR非常相似。
为便于临床解读，所有分析均重复使用常见的hsCRP临床阈值而非基于观察人群分布的五分位数。在年龄调整分析中，基线hsCRP<1 mg/L者的冠心病风险比为1.0（参照），hsCRP≥1且≤3 mg/L者为1.18，hsCRP>3 mg/L者为1.77（趋势P<0.0001）。在进一步调整BMI和eGFR后，基线hsCRP>3 mg/L者的风险比为1.52（95% CI 1.20–1.92，P=0.0006）。
年龄调整的累积发病率曲线显示，根据常见临床阈值，无SMuRF女性的冠心病和总体心血管事件概率呈梯度分布（图1和图2，下图）。对于hsCRP>3 mg/L的无SMuRF女性，重大心血管事件的累积发病率为12%。
图3显示根据惩罚样条回归模型，年龄调整的30年冠心病事件风险比（图3A）和总体心血管疾病事件风险比（图3B）与连续基线hsCRP水平的关系。如图3所示并通过正式统计检验评估，样条分析显示hsCRP值范围内与风险呈线性关联。
敏感性分析改变LDL-C或血压阈值对上述任何结局均无影响。
讨论
当前数据代表了首次大规模评估hsCRP作为无标准可调节风险因素健康个体风险预测指标的研究。结果显示，"无SMuRF但炎症存在"个体的心血管事件30年风险显著增加，这一群体未被当前风险评估算法充分覆盖，也未接受有效的预防管理。
这些发现与多个二级预防队列中关于hsCRP为已知冠心病患者未来心血管风险提供重要独立预后信息的研究结果生物学上一致。当前数据也与来自美国和欧洲一般人群的近期大规模证据生物学上一致。在最近对WHS全队列进行的30年分析中，hsCRP预测未来心血管风险的效应量至少与LDL-C相当。该全队列分析包括大量具有一个或多个传统心血管风险因素的女性，其中一些因素与hsCRP适度相关。在该全队列研究的多变量分析以及欧洲人群的确认研究中，调整广泛的潜在混杂因素后，hsCRP与一级预防结局的关系仍然独立且统计显著。然而，直到现在，hsCRP是否能预测无SMuRF个体的一级预防风险仍然是一个备受争议的话题。
我们的数据对临床护理具有重要意义。例如，最近发表的数据表明他汀类药物在"无SMuRF但炎症存在"的一级预防患者中具有显著疗效。具体而言，在对一级预防JUPITER试验的再分析中，针对无标准可调节风险因素但hsCRP>2 mg/L的个体，随机分配至每日20 mg罗苏伐他汀组与安慰剂组相比，重大心血管不良事件减少38%（HR 0.62，95% CI 0.45–0.85，P=0.003），心肌梗死减少69%（HR 0.31，95% CI 0.15–0.66），中风减少47%（HR 0.53，95% CI 0.25–1.10），动脉血运重建减少39%（HR 0.61，95% CI 0.40–0.93）。
除了考虑他汀类药物治疗外，当前数据强烈支持对未被传统风险算法识别的CVD风险个体进行一级和原级预防努力。因此，对于无SMuRF但hsCRP升高的个体，尽管血脂和血压水平正常且无糖尿病和高血压，仍应进行膳食管理、规律运动和持续戒烟的指南指导努力。考虑到hsCRP在CVD全谱中的生物学一致性，无传统风险因素男性的动脉粥样硬化事件终身风险为21%，女性为13%，以及随机试验证实即使无SMuRF，升高的C反应蛋白患者从他汀类药物治疗中显著获益，可以主张将hsCRP筛查作为普遍筛查，如同目前对胆固醇的筛查。
最后，尽管低于正式定义SMuRF的标准值，但BMI、血压和LDL-C在连续尺度上可能仍具有风险预测意义。例如，尽管hsCRP>3 mg/L的无SMuRF女性30年PREVENT ASCVD评分中位数为8.9，但该估计的IQR为6.4至10.2，部分反映了年龄的变异，部分反映了BMI、血压和LDL-C的变异，尽管处于低至正常范围。
局限性
我们的分析局限性值得考虑。虽然当前数据仅涉及女性，但无SMuRF男性的预防研究正在进行中。其次，由于我们没有来自葡萄糖耐量试验的系统数据，糖尿病诊断基于医师诊断，这在使用传统风险预测算法时通常如此。然而，在可用糖化血红蛋白水平的个体中，报告的糖尿病与糖化血红蛋白水平一致性很高。第三，尽管肥胖不是正式的SMuRF标准，但在调整BMI后，我们仍报告了hsCRP与风险之间的显著关联。此外，根据欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)的最新指南，我们也调整了肾功能分析，再次显示衰减极小。第四，由于SMuRF状态基于分类而非连续数据，我们无法完全排除分析中存在残留混杂的可能。然而，当使用替代的LDL-C或血压阈值时，我们的任何分析均未出现实质性变化。我们认为数据具有普遍性；如最近的全球心血管风险联盟所示，主要可调节风险因素对女性10年CVD发病率的群体归因分数仅为57.2%，男性为52.6%。尽管如此，与任何大规模前瞻性队列一样，我们的分析无法解决潜在的未测量混杂因素，我们承认风险比本身可能存在固有的选择偏倚。最后，尽管主要竞争风险分析基于条件特定原因估计，但使用替代的非条件Fine-Gray模型时也观察到相似的估计值。尽管如此，竞争风险分析做出的假设可能限制解释。
结论
总之，当前数据显示，在无标准可调节风险因素的女性中，升高的hsCRP显著增加CVD终身发病率。这些关于"无SMuRF但炎症存在"的数据强化了新型生物标志物在首次心肌梗死或中风远期识别动脉粥样硬化风险的能力，为对未被传统筛查算法识别且他汀类药物治疗已证实有效的风险群体进行早期生活方式和药物干预提供了重要机会。
申明
利益冲突披露
P.M.R.获得来自Kowa、Novartis、Amarin、Pfizer、Esperion、Novo Nordisk和NHLBI的机构研究资助；过去3年担任Novartis、Agepha、Arrowhead、AstraZeneca、CSL Behring、Civi Biopharma、Merck、SOCAR、Novo Nordisk、Eli Lilly、New Amsterdam、Boehringer Ingelheim、Cytokinetics、Nodthera、Tourmaline Bio和Cardio Therapeutics的顾问；持有Uppton、Bitteroot Bio和Angiowave的少数股权；并获得Peter Munk咨询委员会（多伦多大学）、Leducq基金会（法国巴黎）的服务报酬。G.A.F.、S.M.和M.V.M.声明与本稿件无利益冲突，J.E.B.担任美国国立卫生研究院资助的女性健康研究的主要研究者。
数据可用性
部分数据可根据合理要求从通讯作者处获取。
资助
美国国立心肺血液研究所资助。
伦理批准
研究获得NHLBI和波士顿布莱根妇女医院的伦理批准。所有参与者均签署知情同意书。
预先注册的临床试验编号
ClinicalTrials.gov: NCT00000479。
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