摘要
背景
精神分裂症、双相情感障碍和创伤后应激障碍（PTSD）具有重叠的遗传和环境风险因素。现有治疗因耐药性、副作用和患者依从性差异普遍存在疗效不足。本研究旨在探究这些疾病的共享分子机制和可药物化治疗靶点。
方法
整合精神疾病基因组学联合会和FinnGen生物样本库超过50万人的遗传数据。通过多步骤框架结合蛋白质数量性状位点分析、孟德尔随机化因果推断、跨疾病荟萃分析和共定位方法优先筛选蛋白质靶点。
结果
遗传相关性证实三种疾病存在多效性关联。跨疾病分析鉴定出ITIH1和TIMP4作为持续关联蛋白。共定位分析发现四个高置信靶点：IGLON5（突触可塑性，OR=0.69）、PTK7（凋亡调节，OR=0.71）、LIMA1（脂质代谢，OR=0.52）和HBEGF（神经营养信号，OR=1.21）。这些蛋白富集于糖鞘脂生物合成和应激反应通路。分子对接验证药物可靶性，结合能低于-7.0 kcal/mol。
结论
IGLON5、PTK7、LIMA1和HBEGF成为基于机制的跨诊断治疗靶点。HBEGF的双向调节效应提示个性化治疗策略。本整合方法结合因果推断、多组学数据和计算验证，为神经精神疾病药物发现提供可扩展框架。
引言
精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BD）和创伤后应激障碍（PTSD）共同造成全球重大健康负担。世界卫生组织估计全球有2400万人患SCZ，主要影响15-35岁成年人；BD影响近4000万人，发病高峰正值职业发展关键期（GBD 2019精神病合作者，2022；李等，2023）。普通人群中PTSD患病率达3.9%，而在退伍军人和受袭者等高危人群高达20-30%（Koenen等，2017）。这些疾病的社会治理和经济成本显著，对个人、家庭和全球医疗系统产生深远影响。
当代管理方案结合非典型抗精神病药（如奥氮平治疗SCZ）、情绪稳定剂（如锂治疗BD）和创伤聚焦心理治疗（如延长暴露疗法治疗PTSD），但疗效有限。近三分之一SCZ患者出现治疗抵抗，68%患者因迟发性运动障碍到代谢综合征等副作用在18个月内停药（Lally等，2016；Pandey和Kalita，2022）。纵向BD研究显示仅40%患者通过联合治疗达到持续安定期，60%以上患者残留症状（Levin等，2015；Chakrabarti，2016）。即使作为PTSD金标准的SSRIs如舍曲林，缓解率也仅30%，多数患者持续存在侵入性症状（Hoskins等，2021）。这些不足凸显解析基因-环境相互作用驱动发病机制的必要性。
近期遗传学研究开始揭示SCZ、BD和PTSD的共享风险因素，提示共同生物学机制。例如大规模遗传研究发现PTSD与SCZ显著遗传重叠，与BD联系较弱（Duncan等，2018）。这种共享遗传背景为整合研究共同治疗靶点提供新机遇。有前景的方向是探索顺式调节蛋白质数量性状位点（cis-pQTL），这些遗传变异影响邻近基因及其蛋白表达水平（Repetto等，2024）。这些位点已成为药物靶点发现的重要资源，解释蛋白水平遗传力的显著部分。例如研究发现117个cis-pQTL关联145种脑脊液蛋白，突出其在阿尔茨海默症和帕金森病中的因果作用（Hansson等，2023）。来自英国生物银行的研究分析54,219名参与者的血浆样本，鉴定2941个pQTL，揭示不同疾病中蛋白的调控机制（Sun等，2023）。Pietzner等的研究进一步证明基因-蛋白-疾病关联在不同条件下的广泛生物学重要性（Pietzner等，2021）。
孟德尔随机化（MR）已成为遗传流行病学的突破性方法，解决观察性研究中混杂和反向因果关系的持续挑战。通过利用遗传变异作为工具变量（IVs），MR能稳健推断生物标志物与疾病表型之间的因果关系（L.G. Chen等，2024）。最新方法进展将共定位分析整合入MR框架，使研究人员能区分共享遗传结构和偶然信号重叠。这种双重方法通过多效性自由路径统计链接蛋白改变变异与疾病风险，强化靶点验证（Wootton等，2022）。既往MR研究成功利用cis-pQTL数据识别不宁腿综合征的潜在基因和药物靶点，并通过共定位和分子对接模拟验证，证明MR在将遗传发现转化为治疗策略方面的强大力量（Qian等，2024）。
本研究旨在通过分析SCZ、BD和PTSD的共享遗传模式，调查其遗传关联。采用MR方法揭示这些疾病的共同治疗靶点，辅以共定位分析和网络药理学预测药物靶点。整合全表型关联研究（PheWAS）评估拟议治疗的潜在副作用。通过整合遗传洞察与治疗预测，我们的方法为识别和靶向这些疾病的根源提供全面策略。
方法
本研究的概念框架如图1所示。所有数据均来自公开数据库和相关学术出版物。纳入分析的原始研究均获得知情同意和伦理批准。对于MR部分，我们遵循STROBE-MR检查清单（表S1）。
疾病关联
在发现队列中的三种疾病MR分析及发现与验证队列的双向MR分析显示所有三种疾病均存在显著关联（P<0.05，OR>1）。这些结果表明任一疾病的发生可能增加另一疾病的发展风险（图2A，B，表S2）。
cis-pQTLs对精神疾病的影响
从4907个pQTL中提取1825个cis-pQTL（表S3）用于后续MR分析。在发现队列中绘制韦恩图...
讨论
本研究旨在使用MR分析调查SCZ、BD和PTSD之间的遗传关联。两个独立数据库（PGC和FinnGen）中疾病相关性的持续证据表明这些精神疾病在遗传上相关并共享多个遗传风险因素。这暗示一种疾病可能影响另一种疾病的发作和进展（Cardno和Owen，2014；Smeland等，2020）。
在调查共享治疗靶点的潜在应用时...
结论
总之，本研究突出PTK7、LIMA1、IGLON5和HBEGF作为治疗SCZ、BD和PTSD的潜在新蛋白靶点。通过整合遗传洞察、分子对接和网络药理学，我们提出发现这些复杂精神疾病新药靶点的综合框架。这些发现标志着开发针对疾病遗传基础的靶向治疗的重要进展，可能提供更有效的治疗方案。
作者贡献
熊英：撰写原始草案，可视化，方法论，概念化。杨星：撰写审查与编辑，方法论，形式分析。李杰：撰写原始草案，软件，概念化。
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利机构的专项资助。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
致谢
衷心感谢deCODE Genetics、FinnGen和精神疾病基因组学联合会数据库的研究人员和贡献者，感谢他们生成和提供本研究使用的原始数据。
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