摘要
背景
精神分裂症以阳性、阴性和认知症状为特征。目前的药物治疗常无法改善认知缺陷。本临床试验综述旨在识别探索神经生物策略（非心理干预）应对精神分裂症认知障碍（CIAS）的研究。
方法
2024年8月2日及2025年7月4日、10日，检索美国国立卫生研究院临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）和世界卫生组织国际临床试验注册平台（ICTRP），共识别510项相关干预研究。研究主要在美国（36.4%）进行，79%针对治疗，88%为随机设计，56%研究药物，33%研究设备，10%研究膳食补充剂。17%报告认知改善证据。谷氨酸调节剂（63项试验）中，肌氨酸、Iclepertin、D-丝氨酸、D-环丝氨酸和米诺环素在小规模试验中显示疗效，但大规模试验未复现。尼古丁受体调节剂（如ABT-126和依塞那平）也显示部分认知益处。设备干预（如rTMS和iTBS）在全局认知、工作记忆、注意力和处理速度方面有改善。
结论
本研究概述了精神分裂症促认知药物的临床试验现状，指出新兴机会但仍缺乏可重复证据。尽管广泛尝试应对CIAS，其治疗仍不足，未来试验应探索更有效的干预方式。
1 引言
精神分裂症的临床特征包括阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（社交退缩、情感淡漠）及认知症状（注意力、处理速度、执行功能等缺陷）。认知障碍概念可追溯至1890年代，Emil Kraepelin将其定义为“早发性痴呆”，认为可能与皮层细胞损伤相关。Eugen Bleuler在1915年提出认知障碍是独立于心理因素的毒性作用。认知缺陷通常从轻度到重度不等，影响疾病预后和康复。尽管使用抗精神病药物，认知障碍常持续存在。近二十年随着病理机制研究进展，CIAS已成为治疗靶点。MATRICS共识认知评估电池（MCCB）和FDA的批准推动了标准化评估。然而，除心理干预外尚无获批药物，障碍包括复杂病因、异质性、临床试验设计缺陷（小样本、高安慰剂效应）等。
2 研究目标
本综述首要目标分析新型非心理干预措施对CIAS的有效性，次要目标评估干预疗效并识别治疗方向。研究覆盖客观认知评估的干预试验。
3 方法
3.1 研究策略
检索临床试验数据库（ClinicalTrials.gov和ICTRP），纳入2018-2024年完成的510项试验，排除非干预性、终止、行为干预及未包含认知评估的研究。
3.2 试验特征
美国（36.4%）、中国（17.4%）、多国（6.4%）试验占比较高。79%为治疗目的，88%为随机设计。药物（56.8%）、设备（29.9%）、膳食补充剂（10.9%）为主要干预类型。17.6%（90/510）报告认知改善，其中药物组19.6%、设备组13%、膳食组21.1%。
4.2 药物干预特征
4.2.1 谷氨酸调节剂
63项试验（21.7%）研究谷氨酸系统药物。Iclepertin（10mg和25mg）在509人2期试验中显著改善MCCB总分，但3期未达终点。Luvidaxistat（DAAO抑制剂）在2期试验中改善BACS复合评分（p=0.03）和SCoRS评分（p=0.01），但主要终点未达。米诺环素（四环素类抗生素）在3项双盲试验中改善工作记忆和注意力。
4.2.2 尼古丁受体调节剂
32项研究针对α7 nAChR。依塞那平（EVP-6124）在1期显示提高认知，但3期未达终点。TC-5619（α7 nAChR部分激动剂）改善视觉学习和处理速度，但2b期未达显著性。尼古丁贴片在两项试验中改善认知参数（反应偏倚、抗扫视错误），伐尼克兰（α4β2 nAChR部分激动剂）改善处理速度和认知灵活性。
4.3 其他干预
5-HT受体调节剂（如阿戈美拉汀、氟伏沙明）、5-HT3拮抗剂（如昂丹司琼）显示有限益处。多巴胺调节剂（莫达非尼）改善注意力。加兰他敏、多奈哌齐（乙酰胆碱酯酶抑制剂）显示记忆改善。Merck L-830982（GABA调节剂）改善工作记忆。奥沙利文（Oxytocin）改善社交认知，雷洛昔芬（雌激素受体调节剂）改善工作记忆（女性受益，男性恶化）。贝塔司亭（H1/H3受体调节剂）改善MCCB总分。
4.4 设备干预特征
47项rTMS和15项iTBS试验中，9项显示认知改善，8项无效。最常用方案为10-20Hz左背外侧前额叶皮层刺激（15-20次）。一项开放试验显示iTBS提高认知，但结果待确认。tDCS（48项）和tACS（14项）中，tDCS 10项显示工作记忆、处理速度等改善，tACS两项显示工作记忆改善。低强度rTUS改善注意力。
4.5 膳食补充剂特征
11项（21.1%）显示益处，如L-肌肽（改善执行功能）、孕烯醇酮（改善视觉注意力）、萝卜硫素（改善识别学习）和益生菌（改善执行功能）。贝加因（Berberine）通过改善TMT-A/B评分提高认知速度。
5 讨论
尽管MCCB等标准化评估工具广泛应用，仅少数试验显示总分改善。大多数试验仅评估结构化神经心理测试下的认知能力，而非现实功能转化。谷氨酸调节剂（如Iclepertin）在2期有效，但3期失败。尼古丁受体调节剂在大型试验中未达一致性。其他药物（如莫达非尼、加兰他敏）显示有限益处。非传统策略（如奥沙利文）显示社交认知改善。357人试验中，新型M1/M4毒蕈碱激动剂xanomeline/trospium在认知损伤亚组显示中到大效应量（d=0.54-0.80）。
6 结论
25年来针对精神分裂症认知障碍的研究虽有进展，但尚未出现一致、可复制的促认知疗法。未来需细化患者分层，采用生态效度评估，并探索药理、神经调节和认知康复的整合疗法。
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