睡眠医学科（阿亚斯博士、怀特博士和马尔霍特拉博士）和预防医学科（曼森博士），医学部，布莱根妇女医院，马萨诸塞州波士顿；哈佛大学公共卫生学院流行病学系（曼森博士和斯坦普弗博士）和营养学系（斯坦普弗博士和胡博士），波士顿；布莱根妇女医院/哈佛医学院钱宁实验室（曼森博士、斯坦普弗博士和斯派泽博士），波士顿；以及哈佛医学院（阿亚斯博士、怀特博士、曼森博士、斯坦普弗博士、斯派泽博士和马尔霍特拉博士）。阿亚斯博士现任职于加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华综合医院肺科。
阿亚斯 NT，怀特 DP，曼森 JE 等。睡眠时长与女性冠心病的前瞻性研究。《内科学文献》。2003；163(2)：205-209。
表1.
1986年根据自报睡眠时长划分的心血管疾病基线特征和风险因素*
| 特征 | 睡眠时长，小时/天 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| ≤5 | 6 | 7 | 8 | ≥9 | |
| 年龄，平均，岁 | 52.9 | 52.3 | 51.9 | 52.4 | 52.7 |
| 体重指数(BMI)，平均 | 25.4 | 25.1 | 24.5 | 24.6 | 25.0 |
| 酒精摄入量，克/天 | 4.9 | 5.7 | 6.2 | 6.7 | 7.9 |
| 体力活动，平均，代谢当量/周 | 14.2 | 14.2 | 14.5 | 14.0 | 12.1 |
| 脂肪摄入量（占能量百分比），平均 | |||||
| 饱和脂肪 | 11.8 | 11.8 | 11.7 | 11.7 | 11.7 |
| 多不饱和脂肪 | 5.9 | 6.1 | 6.2 | 6.2 | 6.1 |
| 反式脂肪酸 | 1.6 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 |
| 膳食胆固醇，平均，毫克/1000千卡 | 155 | 152 | 150 | 150 | 150 |
| SF-36心理健康成分评分，平均† | 73 | 76 | 77 | 77 | 76 |
| 糖尿病病史 | 5 | 3 | 3 | 4 | 4 |
| 高胆固醇血症病史 | 14 | 11 | 11 | 12 | 12 |
| 高血压病史 | 29 | 25 | 22 | 24 | 27 |
| 目前吸烟 | 23 | 23 | 21 | 20 | 22 |
| 60岁前父母心肌梗死病史 | 16 | 15 | 14 | 14 | 14 |
| 经常打鼾 | 10 | 10 | 8 | 10 | 12 |
| 夜班工作>5年‡ | 28 | 20 | 15 | 14 | 16 |
| 补充剂使用 | |||||
| 多种维生素 | 41 | 42 | 43 | 42 | 43 |
| 维生素E | 17 | 17 | 16 | 15 | 14 |
| 阿司匹林使用（≥15天/月）‡ | 17 | 16 | 14 | 15 | 16 |
| 绝经后激素使用 | 16 | 21 | 23 | 22 | 22 |
表2.
基线自报睡眠时长与冠心病相对风险(RR)的关系
| 变量 | 睡眠时长，小时/天 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| ≤5 | 6 | 7 | 8* | ≥9 | |
| 总冠心病† | |||||
| 病例数 | 67 | 267 | 348 | 193 | 59 |
| 随访人年数 | 30 115 | 175 629 | 288 731 | 162 662 | 31 015 |
| 年龄调整RR‡ | 1.82 (1.34-2.41) | 1.30 (1.08-1.57) | 1.06 (0.89-1.26) | 1 | 1.57 (1.18-2.11) |
| 多变量模型RR‡§ | |||||
| 未调整糖尿病或高血压 | 1.45 (1.10-1.92) | 1.18 (0.98-1.42) | 1.09 (0.91-1.30) | 1 | 1.38 (1.03-1.86) |
| 调整糖尿病和高血压 | 1.39 (1.05-1.84) | 1.18 (0.98-1.43) | 1.10 (0.92-1.31) | 1 | 1.37 (1.02-1.85) |
| 非致死性心肌梗死 | |||||
| 年龄调整RR‡ | 1.89 (1.35-2.66) | 1.43 (1.15-1.79) | 1.19 (0.97-1.48) | 1 | 1.50 (1.04-2.17) |
| 多变量模型RR‡§ | |||||
| 未调整糖尿病或高血压 | 1.58 (1.12-2.22) | 1.31 (1.04-1.64) | 1.21 (0.98-1.50) | 1 | 1.34 (0.93-1.93) |
| 调整糖尿病和高血压 | 1.52 (1.08-2.14) | 1.32 (1.05-1.65) | 1.23 (0.99-1.52) | 1 | 1.35 (0.93-1.95) |
| 致死性冠心病 | |||||
| 年龄调整RR‡ | 1.67 (1.02-2.74) | 1.05 (0.75-1.46) | 0.80 (0.58-1.09) | 1 | 1.71 (1.05-2.77) |
| 多变量模型RR‡§ | |||||
| 未调整糖尿病或高血压 | 1.20 (0.73-1.97) | 0.92 (0.66-1.29) | 0.84 (0.61-1.16) | 1 | 1.45 (0.89-2.35) |
| 调整糖尿病和高血压 | 1.12 (0.68-1.84) | 0.91 (0.65-1.28) | 0.83 (0.60-1.14) | 1 | 1.45 (0.89-2.36) |
摘要
背景 长期睡眠剥夺在当今社会很常见。最近的实验表明，健康受试者的短期睡眠剥夺会导致不良生理变化，包括葡萄糖耐量降低和血压升高。然而，长期睡眠剥夺的长期健康后果尚不清楚。本研究的目的是确定睡眠时间减少（根据自述报告）是否与冠心病事件风险增加相关。
方法 我们研究了71,617名美国女性健康专业人士（年龄45-65岁）的队列，这些人在基线时未报告有冠心病(CHD)。这些受试者参加了护士健康研究。1986年，我们向受试者邮寄了一份问卷，询问其每日睡眠时长。随访至1996年6月30日，以记录CHD相关事件的发生。我们评估了自述睡眠时长与新发CHD之间的关系。
结果 在10年的随访期间，共记录了934例冠心病事件（271例致命，663例非致命）。年龄调整后的相对风险（95%置信区间）表明，与每晚睡眠8小时的参考组相比，报告每晚睡眠5小时或更少、6小时和7小时的个体的CHD相对风险分别为1.82（1.34-2.41）、1.30（1.08-1.57）和1.06（0.89-1.26）。报告每晚睡眠9小时或更长的个体的相对风险（95%置信区间）为1.57（1.18-2.11）。在调整了包括打鼾、体重指数和吸烟在内的各种潜在混杂因素后，报告每晚睡眠5小时或更少、6小时和7小时的个体的CHD相对风险（95%置信区间）分别为1.45（1.10-1.92）、1.18（0.98-1.42）和1.09（0.91-1.30）。每晚睡眠9小时或更长的个体的相对风险（95%置信区间）为1.38（1.03-1.86）。
结论 自述报告的短睡眠和长睡眠时长均与冠心病事件风险小幅增加独立相关。
根据最近的国家睡眠基金会的一项调查，许多美国人存在长期睡眠剥夺。只有约三分之一的人口（37%）每晚获得8小时睡眠，31%的人报告每晚睡眠6小时或更少。长期睡眠限制的远期不良健康后果尚不清楚。大多数先前的研究试图解决这个问题，但缺乏足够的能力来评估临床终点，或无法控制潜在的混杂因素。然而，短期睡眠限制会导致不良生理效应。在一组健康受试者中，强制进行短期部分睡眠剥夺（即每晚4小时，持续6晚）会增加皮质醇水平，降低葡萄糖耐量，并增加交感神经系统活动。在另一项研究中，健康受试者在一夜睡眠剥夺后（3.6小时睡眠）与正常睡眠时长的夜晚相比，血压和交感神经活动增加。因此，我们假设持续的部分睡眠剥夺可能导致不良的心血管后果。为了验证这一可能性，我们调查了护士健康研究中女性报告的睡眠时长与主要冠心病相关事件发生率之间的关联，随访期为10年。
方法
研究人群
护士健康研究队列于1976年建立，当时121,700名已婚注册护士（年龄30-55岁）完成了关于其病史和生活方式的邮寄问卷，这些护士居住在美国11个大州。每2年发送一次随访问卷，以更新潜在风险因素的信息，并识别新诊断的冠心病和其他疾病。在1986年的问卷中，受试者被要求提供以下信息："指出24小时内实际睡眠的总小时数。" 受试者被要求从以下选项中选择：5小时或更少、6、7、8、9、10或11小时或更多。在1986年7月1日至1996年6月30日期间，我们评估了71,617名年龄在40至65岁之间、回答了这些问题且在1986年（这些分析的基线年）未被诊断为心血管疾病或癌症的女性中CHD相关事件的发生率。
终点确定
本研究的主要终点是新发CHD相关事件（定义为非致死性心肌梗死[MI]或致死性CHD），这些事件发生在1986年问卷返回后但1996年6月1日之前。我们请求那些在随访问卷上报告非致死性心肌梗死的女性提供医疗记录审查许可。对自我报告的风险因素状况不知情的研究医师（J.E.M.和其他人）审查了这些记录。如果记录中的数据符合世界卫生组织关于症状加上诊断性心电图变化或心脏酶水平升高的标准，则确认为非致死性心肌梗死。那些需要住院治疗且通过访谈或信件获得确认信息但没有医疗记录的心肌梗死被指定为可能病例（17%）。在这些分析中，我们包括了所有确认和可能的病例。
死亡由近亲和邮政系统报告，或通过国家死亡指数确定。我们估计死亡的随访完成率超过98%。如果医院记录或尸检证实为致死性心肌梗死，或死亡证明上将CHD列为死因且有先前CHD的证据，则确认为致死性心肌梗死。我们将死亡证明上将CHD列为根本死因但没有记录的病例指定为假定致死性CHD病例。这些病例约占致死性CHD病例的14.7%。我们还包括了猝死病例（定义为症状出现后1小时内死亡）。在这些分析中，我们包括了所有确认和假定的致死性CHD病例以及猝死病例。
统计分析
我们累积了每个暴露类别（每晚睡眠时长≤5、6、7、8或≥9小时）的人年数。通过将每个类别的事件数除以随访人年数来计算发生率。由于受试者数量较少，我们选择将每晚睡眠9小时、10小时和11小时或更多的受试者组合为一个组。在我们的分析中，每位参与者在事件发生前（无论是致死性还是非致死性心肌梗死）都为分析贡献人年数。一旦事件发生，参与者即从分析中移除，不再贡献进一步的人年数。相对风险(RR)计算为特定暴露类别的发生率除以参考类别（每晚睡眠8小时）的发生率，并对年龄进行调整。我们选择每晚8小时作为参考类别有两个原因。首先，8小时通常被认为是适当的睡眠时长。其次，该类别在我们的队列中与最低的CHD发生率相关。在使用汇总逻辑回归的多变量分析中，我们同时纳入了年龄（5年间隔）、吸烟状况（从不吸烟、既往吸烟和目前每天吸烟1-14支、15-24支和≥25支）、体重指数（按五分位数）、酒精摄入量（0、1-4、5-14和≥15克/天）、体力活动（每周代谢当量小时的能量消耗）、绝经状态（未绝经、绝经后无激素替代、绝经后有既往激素替代、绝经后有当前激素替代）、1992年抑郁情绪（抑郁定义为36项简表健康调查心理健康指数≤52）、阿司匹林使用（3个类别）、60岁前父母心肌梗死病史以及高胆固醇血症病史。为了控制打鼾，我们使用了1986年调查中包含的一个问题的信息："你打鼾吗？" 受试者被要求勾选3个回答中的1个：从不、偶尔或经常。在我们的分析中，我们使用这3个类别来控制打鼾频率。我们还控制了夜班工作持续时间。这些信息是从1988年的问卷中获取的，其中受试者被问及他们从事轮班工作的年数。然后根据夜班工作持续时间将受试者分为4组（0、1-5、6-14和≥15年）。我们在主要分析中没有控制高血压或糖尿病病史，因为睡眠时间减少可能与高血压或糖尿病的发展相关。因此，高血压或糖尿病的发展可能是睡眠时间减少与心血管疾病之间因果途径中的中间步骤。在次要分析中，我们对这两个变量都进行了调整。
结果
主要分析是确定10年研究期间新发CHD相关事件的发生情况。在此期间，我们记录了934例新发CHD病例（271例致命，663例非致命）。
在基线时，5%的女性报告每天睡眠5小时或更少，26%每天睡眠6小时，41%每天睡眠7小时，24%每天睡眠8小时，5%每天睡眠9小时或更多（百分比因四舍五入而不总和为100）。不同睡眠时长类别的女性基线特征如表1所示。睡眠时间增加和减少与糖尿病、高血压和高胆固醇血症患病率增加相关。这些睡眠类别的女性也往往体重更重。经常打鼾在睡眠时间较长的人群中略为常见。睡眠较少的护士往往报告更多的轮班工作。各组之间的每周运动量没有显著差异。
调整年龄后，睡眠时长与新发CHD风险显著增加相关（表2）。对于短睡眠者（即每晚睡眠≤5小时者），CHD的相对风险为：总CHD为1.82，致死性CHD为1.67，非致死性心肌梗死为1.89。对于长睡眠者（即每晚睡眠≥9小时者），相对风险分别为：总CHD为1.57，致死性CHD为1.71，非致死性心肌梗死为1.50。
在调整了吸烟状况、体重指数和其他协变量后，CHD的正相关关系减弱但仍具有统计学意义。在未调整糖尿病或高血压的情况下，短睡眠时长者的多变量相对风险为1.45，9小时或更长睡眠者的多变量相对风险为1.38。在额外调整高血压或糖尿病病史后，CHD的多变量相对风险略有下降，但仍具有显著性。这表明长睡眠和短睡眠时长是CHD的独立风险因素。
评论
在这项针对女性的前瞻性研究中，我们观察到报告的睡眠时长与CHD发生率之间存在轻微但显著的正相关关系。短睡眠和长睡眠时长均与新发CHD风险增加相关。在控制吸烟状况、体重指数和其他相关协变量后，相对风险有所降低，反映了这些变量的混杂效应。然而，睡眠时长与CHD之间的显著正相关关系仍然存在。
既往研究
我们的研究结果与其他研究者的结果一致并扩展了他们的发现。Wingard和Berkman研究了2491名女性和2222名年龄在30至69岁之间的男性。他们发现，与报告每晚睡眠7-8小时的受试者相比，报告每晚睡眠不足7-8小时的女性9年死亡率增加（相对风险为1.6）。然而，该研究的力度不足以证明睡眠时间减少本身是心血管相关死亡的显著独立风险因素。同样，Kripke等人研究了美国癌症协会志愿者大队列的死亡率，这些志愿者完成了一份包含睡眠时长问题的调查。尽管他们无法控制各种相关混杂因素，但他们证明，报告每晚睡眠少于4小时与男性和女性6年全因死亡率增加相关。有趣的是，在该研究中，睡眠时长的影响在男性中比在女性中更为明显。在女性中，CHD死亡的相对风险略低于我们的研究。也就是说，对于没有糖尿病或高血压病史的人，每晚睡眠少于4小时者的相对风险为1.1，每晚睡眠4-5小时者的相对风险为1.04。我们的研究与Kripke等人的研究之间的差异可能部分与他们使用死亡证明来评估死亡原因有关。依赖死亡证明来确定死亡原因可能会导致非随机的死亡分类错误。
生物学机制
睡眠时间减少与CHD之间的关联可能通过几种潜在机制介导，包括交感神经过度活跃、血压升高或葡萄糖耐量降低。Spiegel等人将11名健康年轻男性的睡眠限制在每晚4小时，持续6晚，然后允许他们有6晚的睡眠恢复期。尽管部分睡眠剥夺的持续时间较短，但与恢复期相比，该研究中的受试者在睡眠剥夺期间表现出葡萄糖耐量受损、晚间皮质醇水平升高以及交感神经系统活动增加（通过心率变异性评估）。同样，Tochibuko等人使用便携式生物医学记录仪在18名男性白天测量血压，比较正常睡眠一夜（平均8小时）与睡眠不足一夜（平均3.6小时）后的结果。在睡眠剥夺组中，清醒期间发现血压显著升高。因此，有短期实验证据表明，长期睡眠剥夺可能导致不良心血管事件的机制。
相反，我们没有理由怀疑增加睡眠时长会导致CHD，并对观察到的结果感到有些惊讶。在寻找这种关联的可能解释时，只出现了两个基本概念。首先，某种混杂因素可能导致CHD和睡眠需求增加。一个例子可能是阻塞性睡眠呼吸暂停。有数据表明，睡眠呼吸暂停与不良心血管结局相关，并且已知会打断睡眠，可能增加睡眠需求。然而，据我们所知，没有证据表明睡眠呼吸暂停患者比没有睡眠呼吸暂停的受试者睡眠时间更长。因此，这种对我们发现的解释似乎不太可能。其次，反向因果关系可能是一个可能的解释。也就是说，增加的睡眠时长可能是心脏疾病的早期症状，并可能先于CHD的正式诊断。第三，增加的睡眠本身可能导致心血管疾病。尽管这一概念与本研究的结果一致，但我们不知道有任何合理的解释来说明这种因果关系。因此，睡眠时长增加与CHD之间的关联仍未得到解释。
优势和局限性
本研究的优势包括大样本量和高随访率。此外，CHD是前瞻性评估的，消除了可能存在于病例对照和横断面分析中的回顾性回忆可能导致的偏倚。
我们也承认，本研究存在一些局限性。首先，所有受试者都是女性。男性在睡眠时长对CHD发生的影响方面可能与女性不同。然而，先前的一项流行病学研究表明，男性和女性在睡眠时间减少导致的死亡相对风险方面差异很小，另一项研究表明，女性的不良风险实际上可能低于男性。其次，有关睡眠时长和其他潜在风险因素的信息由女性护士自述报告。自述睡眠时长的可靠性未经验证，其随时间的稳定性未知。事实上，鉴于研究参与者的年龄范围，在10年研究期间，一些受试者的生活方式和睡眠模式可能发生了变化。尽管如此，其他研究已调查了有关自述睡眠时长的问题，并证明与使用活动记录仪进行的定量睡眠评估相比，它们是有效的测量方法。尽管如此，睡眠时长变量的某些误分类似乎是可能的。然而，由于结果是前瞻性评估的，对CHD而言，任何睡眠时长的误分类都是非差异性的。因此，这往往会低估而不是高估睡眠时长的影响。第三，我们的研究是观察性设计的，因此我们不能最终确定睡眠时间减少导致CHD。我们不能排除最终分析中未考虑的未知混杂因素的存在。由于添加已知混杂因素后相对风险发生实质性变化，可能存在一些残余混杂。然而，怀疑这种残余未解释的混杂会完全消除所观察到的效果是值得怀疑的。最后，我们的研究没有确定睡眠受限的原因。受试者可能因失眠（难以入睡或保持睡眠）、工作或家庭责任，或熬夜看电视而睡眠时间减少。睡眠受限的原因可能对CHD风险产生不同的影响。然而，这无法从我们的研究中确定。
临床意义
长期睡眠剥夺在当今社会很常见。根据2001年国家睡眠基金会的调查，约31%的美国人每天睡眠6小时或更少。其原因是多方面的。约45%的成年人报告说他们睡眠较少是为了完成更多工作，43%的人熬夜看电视或使用互联网，22%的人报告难以入睡。我们的研究表明，减少睡眠可能有不良的心血管后果。事实上，与每晚睡眠8小时相比，每晚睡眠5小时或更少与CHD风险增加39%相关，每晚睡眠6小时与风险增加18%相关。鉴于这些结果和前述短期实验研究的结果，充足的日常睡眠不应被视为奢侈享受，而应被视为健康生活方式的重要组成部分。
总之，我们的数据表明，自述报告的短睡眠时长与CHD风险增加相关。即使在调整年龄、吸烟状况、肥胖、高血压、糖尿病和其他心血管风险因素后，这种关联仍然存在。尽管在这项观察性研究中无法最终证明因果关系，但我们的结果表明，睡眠时间不足可能会增加CHD风险。需要进一步研究以更好地阐明这种关联背后的生物学机制，并确定睡眠剥夺的原因（失眠vs生活方式选择）是否影响其心血管后果。最后，睡眠9小时或更长的患者CHD增加的原因尚不清楚，必须等待定义这些个体为何睡眠如此之多的数据。此类信息可能会为所观察到的CHD增加提供合理的解释。
通讯作者：Najib T. Ayas，医学博士，肺科，医学部，温哥华综合医院，加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市海瑟街2775号，邮编V5Z 3J5。
2002年5月8日接受出版。
本研究得到了美国心脏协会（达拉斯，德克萨斯州）的临床科学家发展基金CA87969、HL24074和HL34594以及加拿大医学研究委员会（渥太华，安大略省）临床科学家培训计划的RO1-HL48531和SCOR-P50 HL692资助。
我们感谢护士健康研究的参与者持续的合作；以及Karen Corsano，BA，MSL、Barbara Egan和Lisa Dunn，BS提供的专业帮助。
参考文献
- 国家睡眠基金会，《国家睡眠基金会睡眠调查》。华盛顿特区：国家睡眠基金会；2001年。
- Kripke DF，Simons RN，Garfinkel L，Hammond EC。短睡眠和长睡眠以及安眠药。死亡率增加是否相关？《普通精神病学文献》。1979；36：103-116。
- Qureshi AI，Giles WH，Croft JB，Bliwise DL。习惯性睡眠模式与中风和冠状动脉疾病风险：NHANES I的10年随访。《神经病学》。1997；48：904-911。
- Wingard DB，Berkman LF。与成人睡眠模式相关的死亡风险。《睡眠》。1983；6：102-107。
- Spiegel K，Leproult R，Van Cauter E。睡眠债务对代谢和内分泌功能的影响。《柳叶刀》。1999；354：1435-1439。
- Tochibuko O，Ikeda A，Miyajima E，Ishii M。使用新型多生物医学记录仪监测睡眠不足对血压的影响。《高血压》。1996；27：1318-1324。
- Rose GA，Blackburn H。《心血管调查方法》。瑞士日内瓦：世界卫生组织；1982年。WHO专著系列58。
- Stampfer MJ，Willett WC，Speizer FE等。国家死亡指数测试。《美国流行病学杂志》。1984；119：837-839。
- D'Agostino RB，Lee ML，Belanger AJ，Cupples LA，Anderson K，Kannel WB。汇总逻辑回归与时间依赖性Cox回归分析的关系：弗雷明汉心脏研究。《统计医学》。1990；9：1501-1515。
- Sehdev AES，Hutchins GM。死亡原因声明的正确填写和准确性问题。《内科学文献》。2001；161：277-284。
- Gottlieb DJ，Yao Q，Redline S，Ali T，Mahowald MW。睡眠嗜睡与呼吸障碍指数的关系：睡眠心脏健康研究。《美国呼吸与重症监护医学杂志》。1999；159：502-507。
- Nieto FJ，Young TB，Lind BK等。睡眠障碍性呼吸、睡眠呼吸暂停和高血压在大型社区研究中的关联：睡眠心脏健康研究。《美国医学会杂志》。2000；283：1829-1836。
- Shahar E，Whitney CW，Redline S等。睡眠障碍性呼吸和心血管疾病：睡眠心脏健康研究的横断面结果。《美国呼吸与重症监护医学杂志》。2001；163：19-25。
- Hauri PJ，Wisbey J。失眠中的腕部活动记录仪。《睡眠》。1992；15：293-301。
- Lockley S，Skene DJ，Arendt J。主观测量与活动记录仪测量睡眠和睡眠节律的比较。《睡眠研究杂志》。1999；8：175-183。
- 国家睡眠基金会，《国家睡眠基金会睡眠调查》。华盛顿特区：国家睡眠基金会；2000年。
【全文结束】
