小胶质细胞衰老与神经炎症在认知衰退中的作用
小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，承担维持神经稳态和应对损伤的核心功能。当受到长期有害刺激时，小胶质细胞会发生细胞周期阻滞，并表现出以衰老相关分泌表型（SASPs）为特征的衰老转化过程[1]。这种衰老状态的标志包括p16^INK4a（p16）表达升高和吞噬活性增强。
在脂多糖（LPS）诱导的神经炎症小鼠模型中，研究发现海马CA1区域衰老小胶质细胞数量显著增加。这些细胞表现出增强的溶酶体活性和吞噬能力，直接参与神经元突触的清除过程[1]。LPS引发的神经炎症同时升高了IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子水平，这些SASP成分进一步加剧神经元损伤和认知功能缺损。
衰老小胶质细胞的积累破坏了神经炎症与修复机制的动态平衡，导致突触功能紊乱和认知衰退。值得注意的是，这些衰老细胞主要来源于小胶质细胞自身，在LPS暴露后，星形胶质细胞或神经元中未观察到显著的p16表达升高[1]。
衰老小胶质细胞对兴奋性突触修剪的作用
小胶质细胞的突触修剪对于神经回路发育和成年期突触稳态维持至关重要。但在神经炎症等病理条件下，异常的突触修剪会导致突触过度消除，尤其是兴奋性突触的丢失，最终引发认知功能障碍[1]。
在LPS诱导的神经炎症模型中，衰老小胶质细胞选择性吞噬兴奋性突触。通过检测小胶质细胞溶酶体（CD68+区室）内突触囊泡谷氨酸转运体1（vGLUT1）的内化程度，证实了兴奋性突触的显著清除。相较之下，以囊泡GABA转运体（vGAT）标记的抑制性突触吞噬水平未发生明显变化，表明衰老小胶质细胞对兴奋性突触具有特异性靶向作用[1]。
这种选择性突触丢失导致CA1区锥体神经元树突棘密度降低，兴奋性突触传递受损。具体表现为微型兴奋性突触后电流（mEPSC）频率下降和长时程增强（LTP）效应减弱，行为学实验显示Y迷宫和新物体识别测试中的认知功能障碍[1]。
该机制涉及补体蛋白C1q的标记作用，C1q通过标记兴奋性突触促进其被小胶质细胞识别和吞噬。LPS暴露后，兴奋性突触表面C1q水平升高，加速了衰老小胶质细胞的识别和清除过程[1]。
衰老细胞清除剂对神经炎症相关认知障碍的治疗作用
衰老细胞清除剂是一类可选择性清除衰老细胞的药物，ABT-737（Bcl-2家族抑制剂）在神经炎症小鼠模型中展现出显著疗效。研究发现，LPS处理前预先给予ABT-737可显著降低海马区p16阳性衰老小胶质细胞数量，并减少SASP细胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）水平。
这种干预有效缓解了小胶质细胞对兴奋性突触的过度吞噬，恢复了树突棘密度，改善了兴奋性突触传递和可塑性。电生理数据显示，CA1区锥体神经元的mEPSC频率和LTP效应均恢复正常水平[1]。
在行为学层面，ABT-737处理的小鼠在工作记忆和识别任务中的表现显著改善，验证了衰老细胞清除策略在保护神经炎症状态下认知功能的治疗潜力。值得注意的是，在未给予LPS的对照组中，ABT-737对基础炎症状态或胶质细胞活化无显著影响，显示出对衰老细胞的特异性作用[1]。
联结衰老小胶质细胞与突触功能障碍的分子通路
最新研究发现，衰老小胶质细胞通过复杂的分子通路引发认知衰退，涉及吞噬信号、炎症级联和突触调控等机制。补体级联通路成分（如C1q、C3）表达上调，促进兴奋性突触的标记清除[1]。衰老小胶质细胞表现出增强的溶酶体生物发生和吞噬基因特征，包括组织蛋白酶（ctsh、ctsl、ctsz）和骨髓细胞触发受体2（TREM2）的高表达，介导突触吞噬过程[1]。
SASP包括IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子，它们加剧神经炎症和突触功能障碍。衰老小胶质细胞中p16表达升高与SASP产生增加密切相关，促进形成神经毒性微环境[1]。此外，线粒体功能障碍和代谢异常可能进一步推动其病理表型，而cGAS-STING通路作为已知的衰老相关神经炎症介导通路，未来需要深入探索其分子机制。
靶向衰老小胶质细胞的行为学与电生理学效应
通过系列行为学和电生理学实验评估衰老小胶质细胞对认知功能的影响。LPS诱导的神经炎症导致小鼠认知表现受损，表现为Y迷宫自发交替率降低和新物体识别测试识别指数下降[1]。
全细胞膜片钳记录显示，CA1锥体神经元的mEPSC频率显著下降，表明兴奋性突触输入减少，而抑制性突触电流未受影响。LTP（学习记忆的突触可塑性机制）在LPS处理后受损。衰老细胞清除剂ABT-737治疗恢复了认知功能和突触生理特性，使mEPSC频率和LTP诱导恢复正常。这一改善伴随小胶质细胞对兴奋性突触吞噬的减少及树突棘密度的维持[1]。
研究数据揭示了衰老小胶质细胞在突触和认知功能障碍中的有害作用，并验证了衰老细胞清除疗法可有效修复这些缺陷。
数据总结表：LPS与ABT-737治疗小鼠模型关键参数影响
| 参数 | 对照组 | LPS组 | LPS+ABT-737组 | ABT-737治疗效果 |
|---|---|---|---|---|
| p16+IBA1+细胞数量（衰老小胶质细胞） | 低 | 显著↑ | 相比LPS单药减少 | 减少衰老细胞 |
| SASP细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6） | 基础水平 | 升高 | 下降 | 减轻神经炎症 |
| 小胶质细胞兴奋性突触吞噬（vGLUT1） | 基础水平 | 增强 | 减少 | 抑制突触修剪 |
| 树突棘密度 | 正常 | 降低 | 恢复 | 保护突触结构 |
| 微兴奋性突触电流（mEPSC）频率 | 正常 | 降低 | 恢复 | 改善兴奋性传递 |
| 长时程增强（LTP） | 正常 | 受损 | 恢复 | 增强突触可塑性 |
| 认知表现（Y迷宫、新物体识别测试） | 正常 | 受损 | 改善 | 缓解认知缺损 |
【全文结束】
