摘要
T细胞衰老导致线粒体功能障碍，这不仅是T细胞衰老的特征，也是推动机体衰老的重要因素。其核心机制包括反应性氧物质（ROS）的积累、线粒体动态失衡以及受损线粒体清除效率下降。T细胞通过细胞内在和外在机制清除功能异常的线粒体及其代谢产物。本综述重点探讨T细胞如何通过线粒体代谢调控、线粒体自噬、不对称分裂遗传和跨细胞线粒体转移等机制应对手线粒体损伤，并阐明这些机制对免疫衰老和系统性衰老的影响。同时，文章评估了靶向清除衰老线粒体的治疗策略，提出可能逆转免疫衰老的潜在靶点。
引言
全球老龄化速度空前，预计到2050年60岁以上人口将达23亿（WHO）。衰老是糖尿病、心血管疾病、神经系统退行性病变、自体免疫性疾病和感染易感性增加等多重疾病的主要风险因素。随着衰老过程影响所有生物系统，免疫系统功能衰退被公认为衰老的核心特征之一。新兴证据表明，衰老免疫系统不仅促进细胞衰老，还通过旁分泌信号影响实体器官衰老。线粒体作为细胞代谢枢纽，其功能失调被确认为免疫衰老和系统性衰老的关键驱动因素。
衰老过程中，免疫系统应对感染和肿瘤的能力下降。免疫衰老特征包括：初始/记忆T细胞比例下降、胸腺萎缩导致初始T细胞减少、抗体应答亲和力降低等。衰老免疫细胞普遍存在衰老表型，如细胞周期抑制因子p16/p21表达增加、衰老相关分泌表型（SASP）释放炎性细胞因子。炎症性衰老（Inflammageing）加剧衰老免疫系统的感染清除能力缺陷，例如巨细胞病毒感染在老年女性中因高炎症环境而症状显现。炎性细胞因子还促进肿瘤生长和转移，导致肿瘤易感性增加。这些特征构成了"免疫衰老"的概念，揭示了免疫系统与系统性衰老的相互促进关系。
T细胞作为适应性免疫的核心，通过识别抗原生成特异性免疫应答。初始T细胞（CD4+/CD8+）经胸腺成熟后，通过抗原识别分化为效应细胞和记忆细胞。记忆T细胞形成免疫记忆是疫苗防护机制的关键。效应CD8+T细胞通过识别MHC-I分子呈递的肿瘤/感染细胞抗原，执行细胞毒杀伤功能。CD4+辅助T细胞通过激活CD8+T细胞、增强树突状细胞抗原呈递和募集免疫效应细胞，参与抗肿瘤免疫监视。然而，肿瘤微环境的免疫逃逸机制降低了T细胞的靶向能力。
现有证据表明，T细胞活化、存活和分化过程中，代谢适应是其功能需求的基础。初始T细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）维持静息状态；效应细胞以有氧糖酵解为主；记忆T细胞通过脂肪酸氧化（FAO）储备代谢能力。代谢失衡导致T细胞衰老性无能，这种线粒体功能障碍破坏了其能量感知、代谢调控和细胞稳态维持功能。在线粒体质量控制网络中，T细胞通过线粒体生物合成、动力学调节、自噬和跨细胞转移等机制维持线粒体健康。然而，年龄相关的线粒体功能障碍导致代谢向糖酵解转换，损害其干性和效应功能。值得注意的是，CD8+T细胞比CD4+T细胞呈现更显著的线粒体损伤，表现为初始亚群显著减少、代谢灵活性下降、电子传递链受损和ROS升高。
T细胞衰老中的线粒体代谢
线粒体ROS与生物合成调控
线粒体功能障碍是衰老的标志性特征，其核心表现是ROS积累、动力学失衡和自噬效率下降。ROS作为线粒体呼吸的副产物，其适度产生具有信号传导功能，但过量则导致氧化损伤。在衰老T细胞中，线粒体DNA（mtDNA）稳定性、动态平衡、钙稳态、生物合成与降解等机制均发生改变。NAD+依赖性去乙酰化酶SIRT1通过调节AMPK-PGC-1α-TFAM通路控制线粒体生物合成。衰老过程中NAD+水平下降导致SIRT1活性降低，进而影响线粒体功能和抗氧化能力。SIRT1功能缺失导致AMPK激活但伴随p53/p16表达增加，短期促进线粒体生物合成，长期触发线粒体自噬和细胞死亡。
衰老初始与记忆T细胞的线粒体变化
衰老的CD4+初始T细胞出现一碳代谢失调，导致增殖和活化能力受损。相比之下，CD8+初始T细胞的活化依赖早期线粒体生物合成，线粒体氧化应激增加和膜电位降低提示其功能障碍。代谢组学显示，年轻高响应者接种流感疫苗后，犬尿氨酸代谢产物如L-色氨酸、5-羟基-L-色氨酸水平升高，而老年人群中缺失这一特征。相反，老年人群中三酰甘油（TAGs）代谢增强，提示其更依赖记忆T细胞和调节性T细胞（Treg）应答。
衰老相关T细胞亚群的线粒体特征
胸腺输出减少促使免疫系统生成特殊T细胞亚群补偿功能缺陷，包括类记忆T细胞（TVM）、终末分化效应记忆细胞（TEMRA）和衰老相关T细胞（Taa）。TVM细胞通过稳态增殖维持代谢灵活性，但线粒体过度融合损害器管周转。TEMRA细胞线粒体功能减弱但保持细胞毒性，其ROS水平升高和膜电位降低与衰老表型相关。Taa细胞高表达颗粒酶K（GZMK）、PD-1和转录因子TOX，通过诱导衰老相关分泌表型（SASP）促进系统性炎症。
靶向线粒体产物的干预策略
抗氧化治疗
N-乙酰半胱氨酸（NAC）和维生素C通过清除ROS改善老龄小鼠疫苗免疫记忆。临床试验（NCT05081479）将NAC与CAR-T细胞疗法结合治疗非霍奇金淋巴瘤。内源性抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平下降与T细胞终末分化相关，补充抗氧化剂可维持T细胞干细胞记忆表型。辅酶Q类抗氧化剂对维持T细胞抗肿瘤功能至关重要。
线粒体生物合成调控
通过补充NAD+前体如烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN），可恢复衰老T细胞的线粒体功能。在慢性淋巴细胞白血病模型中，共表达抗抑制性PGC-1α变体与抗EGFR CARs，可增强CAR-T细胞代谢适应性和肿瘤控制能力。
线粒体自噬延缓衰老
线粒体自噬是清除受损线粒体的关键机制。PINK1/Parkin通路是经典的线粒体自噬途径，但其在人类外周血单核细胞中功能缺失。FUNDC1和NIX等替代途径在低氧和细胞器清除中发挥作用。哺乳动物细胞研究显示线粒体自噬动态变化复杂，不同组织呈现区域特异性调控。靶向线粒体自噬的干预包括：尿石素A通过Pink1依赖的线粒体自噬增强T记忆干细胞形成；亚精胺恢复老龄小鼠T细胞记忆应答；NMN通过促进肿瘤浸润CD8+T细胞线粒体稳态延缓衰老。
线粒体的不对称分裂遗传
T细胞通过不对称细胞分裂（ACD）将衰老线粒体传递给短寿子代细胞，维持长寿记忆T细胞功能。高亲和力TCR信号是ACD的基础，而弱TCR信号导致记忆功能受损。自噬缺陷破坏线粒体不对称分配，导致衰老线粒体对称遗传。mTOR抑制剂雷帕霉素通过增强内质网扩散屏障促进ACD，这为CAR-T细胞治疗提供新策略。
线粒体跨细胞转移
线粒体通过细胞间转移实现代谢通讯，包括：1）细胞外囊泡传递mtDNA/蛋白/代谢物；2）隧道纳米管（TNTs）等直接接触转移。肿瘤微环境中癌细胞与T细胞间线粒体转移影响免疫应答。MSCs来源线粒体向CD4+T细胞转移可诱导调节性T细胞分化，而骨髓基质细胞向CD8+T细胞线粒体转移则增强抗肿瘤免疫。线粒体转移的疗效受供体细胞类型、受体细胞代谢状态影响，需进一步研究其在衰老T细胞中的应用潜力。
结论与展望
维持线粒体稳态对细胞健康和延缓衰老至关重要。靶向线粒体质量控制机制（如自噬、转移和ACD）可能为抗衰老治疗提供新方向。未来需解决以下问题：1）线粒体选择性清除的分子机制；2）线粒体异质性与T细胞功能的关系；3）仅清除功能障碍线粒体是否足以逆转衰老微环境；4）如何将线粒体质量控制转化为临床治疗策略。
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