能否在阿尔茨海默病症状出现前几十年检测该疾病？

Can we detect Alzheimer’s disease decades before symptoms start? | FIU News - Florida International University

阿尔茨海默病在患者意识到患病前就已潜伏多年。这种神秘疾病最终会抹去患者的记忆、语言和思维能力——即构成独特自我的核心要素。在此过程中，疾病会历经数十年破坏关键生理过程并摧毁大脑精密结构。

当症状显现并确诊时，脑损伤往往已广泛存在且不可逆。目前尚无治愈方法。清除β-淀粉样蛋白和tau蛋白积累的药物研发尝试已遭遇数百次临床试验失败。如今部分科学家质疑清除淀粉样斑块是否足够有效，另一些则认为最佳治疗策略应同时针对疾病多个方面。

佛罗里达国际大学（FIU）脑健康研究组负责人Tomás R. Guilarte正聚焦于一个新靶点：TSPO。根据团队发表于顶尖神经病学期刊《Acta Neuropathologica》的最新研究，这种蛋白不仅可能是早于记忆丧失或认知衰退的阿尔茨海默症生物标志物，还可能通过抑制慢性炎症提供治疗新路径。

"神经炎症是阿尔茨海默症早期事件，直接影响疾病发生。"Guilarte表示，"若通过TSPO实现早期检测，就可能延缓疾病进展或推迟症状5-6年。这意味着患者能多享受5-6年更高质量的生活。"

正常情况下，脑内TSPO（18kDa转运蛋白）含量极低。但当脑内平衡被打破时，其表达水平会持续上升。正电子发射断层扫描（PET）显示，TSPO在脑内显像呈鲜艳的红橙色，犹如大脑着火。

此前Guilarte团队在《JAMA神经病学》发表的研究显示，23-39岁的现役与退役NFL球员脑内TSPO水平升高。自上世纪90年代在约翰霍普金斯大学起，Guilarte便是验证TSPO作为神经炎症标志物的先驱科学家，如今全球医疗中心已将其用于追踪神经退行性疾病及其他神经系统和精神疾病。

这项研究首次揭示了TSPO的时空分布特征。借助尖端成像技术，团队首次确定TSPO在脑内首次出现的区域与时间——与海马体亚区（对学习和记忆至关重要的脑区）最早出现的少量淀粉样斑块同时出现。

研究进一步聚焦于特定胶质细胞（包括保护神经元的小胶质细胞和星形胶质细胞）发出的TSPO信号。新发现显示：距离淀粉样斑块最近的小胶质细胞TSPO浓度最高。在小鼠模型中，这类细胞早在1.5个月龄（相当于人类18-20岁）就表达TSPO。值得注意的是，雌性小鼠TSPO水平更高，这与现实数据吻合（三分之二患者为女性）。当斑块扩散到其他脑区且TSPO水平持续飙升时，5个月后才出现认知衰退。

"我们未发现其他胶质细胞如星形胶质细胞的TSPO升高，证明小胶质细胞主导了炎症反应。"Guilarte解释道，"我们认为小胶质细胞功能出现异常，停止清除斑块并持续释放TSPO信号。这种持续的神经炎症信号就像不断往火堆添柴。"

人类脑组织样本验证了相同模式。样本来自哥伦比亚安第奥基亚地区的早发家族性阿尔茨海默病患者（携带Paisa基因突变）。该地区约1200人携带这种罕见基因突变，通常在30-40岁发病，50多岁死亡。已故神经学家Francisco Lopera（Paisa突变发现者）曾与Guilarte团队合作："这项工作及后续研究离不开哥伦比亚的合作伙伴、患者及家属的贡献，Lopera教授生前致力于研究神经炎症等疾病预防机制，我们很自豪能延续他的科研遗产。"

研究第一作者Daniel Martinez-Perez（Guilarte团队博士生）补充道："目前研究团队已着手研究晚发性病例。阿尔茨海默病面临的最大问题是人们将其视为老年病，这影响了诊断时机。但实际上疾病在确诊前数十年就已启动，随着全球科研团队发现更多生物标志物和治疗靶点，临床医生将能通过全面诊断体系提供个性化治疗。我希望能帮助患者在严重患病前获得干预。"

Guilarte承认当前研究聚焦于遗传性早发病例，但基于数十年神经退行性疾病研究，他确信神经炎症在所有阿尔茨海默症病例中（包括早发和晚发性）都起关键作用。Martinez-Perez已开始对安第奥基亚大学脑库提供的晚发病例样本进行分析。

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