宾夕法尼亚大学生物学家提出关于早期胚胎中端粒长度遗传方式的新证据。该发现为衰老和癌症研究开辟了新方向。
米娅·莱文和迈克尔·兰普森的研究探讨了端粒长度如何遗传，以及这对未来癌症发展的基因研究有何启示。
（图片：Getty/nopparit提供）
核心发现
- 端粒（染色体的保护帽）长度在早期胚胎发育过程中被遗传
- 父本长端粒与母本短端粒的组合促进早期胚胎发育中的快速端粒延长
- 快速端粒延长与端粒替代延长途径(ALT)相关，该通路与肿瘤生物学及癌症发展存在关联
鞋带末端的塑料或金属小帽（称为鞋带头）可防止鞋带散开并保护其免受磨损。类似地，染色体末端由端粒——特殊重复DNA序列与保护蛋白组成的复合体——作为保护帽，防止染色体末端重要遗传信息磨损或与其他染色体粘连。
如同鞋带头会逐渐磨损，端粒也会退化。每次细胞分裂时，端粒都会略微缩短。当其缩短至临界长度，细胞会将其识别为DNA损伤并永久停止分裂。这种不可逆的生长停滞状态称为细胞衰老，与慢性炎症相关并导致年龄相关疾病。
数十年来，研究衰老生物标志物的科学家们一直在不同物种和个体中考察端粒长度，因为即使同物种成员间的初始端粒长度也可能存在差异。长度与寿命的关联复杂且受多种因素干扰，但在哺乳动物中，较短的初始端粒通常意味着更高的年龄相关疾病风险和早逝可能。
"反过来说，若端粒过长也会带来麻烦，因为癌细胞需要长端粒才能获得'永生'能力，"宾夕法尼亚大学文理学院生物学副教授米娅·莱文表示，她共同领导了端粒长度遗传性研究。
莱文与宾大文理学院生物学教授迈克尔·兰普森探究了端粒长度遗传在多大程度上遵循常规遗传规律。具体而言，端粒长度是否作为多基因性状遗传（即受多个基因影响，类似于眼睛颜色或身高），还是端粒本身直接从卵子和精子细胞遗传？
"我们想探究端粒究竟如何遗传，"兰普森解释道，"是仅继承父母的端粒DNA序列，还是由调控端粒的基因决定？我们的发现无法简单归入任一类别。"
发表于《当代生物学》的研究表明，在动物模型中存在亲本来源效应。当母亲提供短端粒而父亲提供长端粒时，胚胎会延长其端粒；若组合相反（母亲提供长端粒，父亲提供短端粒），胚胎端粒则会缩短。
"这种亲本来源效应与人类研究中观察到的模式一致，"莱文解释道，"例如，年长父亲的子女往往比年轻父亲的子女拥有更长端粒。但要厘清原因很困难，因为人类研究受饮食、吸烟、压力、生活方式等众多因素干扰。这正是我们转向受控动物模型直接验证这些理论的原因。"
研究团队使用具有天然长或短端粒的小鼠进行互交实验——交换提供特定端粒类型的亲本。由于后代基因完全相同，任何端粒差异都指向亲本来源效应而非DNA序列本身。"互交实验使我们能够分离常规干扰因素，"莱文说。
在胚胎启动自身基因组之前，完全依赖卵子和精子中已有的物质。研究团队观察到，在首次与第二次细胞分裂之间的短暂窗口期，端粒或延长或缩短，这一关键变化决定了后续发育中的长度。
研究人员认为，该机制与著名的端粒酶（在生殖细胞和干细胞中向染色体末端添加DNA-蛋白质复合体的酶）关系较小，而更接近称为端粒替代延长途径(ALT)的通路。该通路被约10-15%的癌症利用，通过"复制粘贴"方式将端粒DNA从一条染色体转移到另一条，而非依赖端粒酶构建。
团队数据支持胚胎能启动类似模板驱动过程的观点，且该过程对母本与父本端粒的不对称性敏感。实验中，仅第一种配对能持续触发类似ALT的延长，相反组合则产生可测量的缩短效应。
展望未来，团队希望探究这些趋势是否适用于人类。
"在人类研究方面，我们正利用长读长基因组测序技术，"莱文表示，"这使我们能直接观察家庭三联体（母亲、父亲和孩子）中的端粒，验证在小鼠中观察到的亲本来源效应是否存在于人类。"
他们还关注该研究对癌症领域的启示，因为胚胎模型使他们能研究ALT通路的启动机制。
"当人们在癌细胞中研究ALT时，该过程已持续多代，"莱文解释道，"但在胚胎中，我们能捕捉到ALT启动的最初时刻——首次细胞分裂期间。这为我们理解该通路如何自然激活提供了窗口。"
米娅·T·莱文是宾夕法尼亚大学文理学院生物学系副教授。
迈克尔·兰普森是宾夕法尼亚大学文理学院生物学教授。
前莱文和兰普森实验室博士后研究员玄俊勋（Hyuk-Joon Jeon）为本研究第一作者。
本研究获得美国国立卫生研究院（GM122475和GM124684）、宾大基因组完整性中心、宾大大学研究基金以及韩国国家研究基金会支持。
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