摘要： 一项新研究表明，大脑对多发性硬化症和痴呆等疾病的易感性可能始于早期生活。研究人员发现了一种由NR3C1基因调控的星形胶质细胞（大脑的支持细胞）发育"开关"。
这种开关通过表观遗传方式编程星形胶质细胞以抑制成年期的炎症；如果没有它，免疫基因会保持激活状态，使大脑对炎症触发因素过度反应。这些发现强调了塑造终身大脑健康的早期关键窗口，并为神经炎症和退行性疾病提出了新的治疗靶点。
关键事实
- 星形胶质细胞开关： NR3C1基因调控大脑支持细胞的早期免疫抑制。
- 表观遗传记忆： NR3C1的缺失使免疫基因保持"开放"，导致后期过度炎症。
- 疾病关联： 研究结果将早期星形胶质细胞编程与多发性硬化症、阿尔茨海默病和痴呆的风险联系起来。
为什么有些人童年时期保持健康，但后来却更容易患上痴呆等脑部疾病？
由韩国科学技术院（KAIST，校长Kwang Hyung Lee）领导的研究团队发现了关键答案：星形胶质细胞（大脑中最丰富的支持细胞）中的一个发育"开关"，它塑造了大脑免疫系统在成年期的反应强度。
实际上，NR3C1作为一种早期"刹车"，防止星形胶质细胞免疫程序在成年期过度激活。该研究将NR3C1基因（编码糖皮质激素受体）确定为这一开关的主要调控因子，并展示了早期生活的表观遗传"记忆"如何使成年大脑易受过度炎症的影响。
这项工作由KAIST生物科学系郑仁京（Inkyung Jung）教授和基础科学研究所血管研究中心副主任郑元锡（Won-Suk Chung）（KAIST生物科学教授）领导的联合团队完成。
研究人员使用小鼠模型，绘制了星形胶质细胞发育多个阶段的基因调控程序，发现NR3C1在出生后早期的短暂窗口期内发挥作用，以维持长期的免疫抑制。
为了构建这一图谱，研究团队结合了先进的3D表观基因组分析、RNA测序和染色质可及性分析，捕捉DNA折叠方式以及哪些调控元件与目标基因接触。他们确定了55个指导星形胶质细胞成熟的阶段特异性转录因子；其中，NR3C1在早期生活中成为关键"开关"。
值得注意的是，在星形胶质细胞中删除NR3C1并不会破坏正常发育。然而，当成年小鼠面临多发性硬化症的自身免疫模型挑战时，缺乏星形胶质NR3C1的动物表现出过度的炎症反应，并发展出更严重的疾病。
从机制上讲，研究表明早期NR3C1的缺失通过表观遗传方式使免疫基因处于"预备"状态——保持其调控元件开放且准备就绪——因此在生命后期，这些基因对炎症线索反应过度。实际上，NR3C1作为一种早期"刹车"，防止星形胶质细胞免疫程序在成年期过度激活。
"这是首次证明星形胶质细胞免疫功能受表观遗传记忆调控，"郑元锡教授说。"我们的发现为包括阿尔茨海默病在内的退行性脑部疾病的起源提供了新线索。"
"我们揭示了星形胶质细胞发育中的一个时间调控窗口，该窗口可能为成年期的疾病易感性奠定基础，"郑仁京教授补充道。
"了解这些程序背后的3D基因组逻辑可能为多发性硬化症等免疫相关脑部疾病开辟治疗途径。"
该研究结果于9月22日在线发表在国际期刊Nature Communications（影响因子15.7）上，KAIST生物科学系的Seongwan Park博士和博士生Hyeonji Park为共同第一作者。
资助： 本研究得到了徐京培（Suh Kyungbae）科学基金会、卫生福利部、科学技术信息通信部和基础科学研究所（IBS）的支持。
关于这项遗传学、神经学和神经发育研究新闻
作者： JEEHYUN LEE
来源： 韩国科学技术院（KAIST）
联系方式： JEEHYUN LEE – KAIST
图片： 图片由Neuroscience News提供
原始研究： 开放获取。
"郑仁京等人发表的'NR3C1介导的表观遗传调控抑制小鼠星形胶质细胞免疫反应'" Nature Communications
摘要
NR3C1介导的表观遗传调控抑制小鼠星形胶质细胞免疫反应
星形胶质细胞是脑部疾病的重要贡献者，但其对特定疾病的易感性机制仍不甚明了。
在此，我们证明NR3C1作为出生后早期星形胶质细胞发育的关键调控因子，塑造小鼠的长期免疫反应。
通过整合分析基因表达、染色质可及性和长距离染色质相互作用，我们确定了55个阶段特异性转录因子，其中NR3C1与出生后早期成熟独特相关。
尽管缺乏星形胶质NR3C1的小鼠未表现出明显的发育异常，但这些小鼠在成年期实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）后显示出对加剧的免疫反应的更高易感性。
许多失调的EAE反应基因与早期NR3C1缺失改变的候选cis-调控元件相关，导致加剧的炎症反应。
值得注意的是，只有在早期而非晚期的星形胶质细胞发育过程中NR3C1的缺失才会引发持久的表观遗传重编程，从而启动星形胶质细胞免疫反应。
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