在《衰老细胞》(Aging Cell)期刊上，研究人员阐明了阿尔茨海默病、疼痛敏感性增加与LPC酰基转移酶2(LPCAT2)之间的关系。
疼痛是早期征兆之一
阿尔茨海默病的关键特征，如认知能力下降和大脑退化，已广为人知[1]。然而，其他症状，如疼痛敏感性，可能先于这些关键表现出现，为疾病发展提供早期预警[2]。
先前研究已确定脂质代谢是疼痛与阿尔茨海默病关系中的关键方面[3]。研究发现，这些脂质的变化是阿尔茨海默病的最早征兆之一，并且会导致损伤和炎症[4]。特别是，溶血磷脂酰胆碱(LPC)与疼痛[5]以及神经炎症和轴突保护性髓鞘的去除（脱髓鞘）[6]密切相关。
然而，这一关系中存在混杂因素。先前的研究发现，大大增加阿尔茨海默病敏感性的等位基因APOE4发挥了作用[7]。阿尔茨海默病的表现和疼痛敏感性也因性别而异[8]。
然而，这些事实之间的生物学因果链尚未得到检验。这些研究人员旨在通过仔细研究LPC酰基转移酶2(LPCAT2)来纠正这一点，LPCAT2是脂质代谢和大脑炎症的核心部分。
大型数据库帮助找到有限群体
由于涉及变量众多，研究人员需要使用多个大型数据库：阿尔茨海默病神经影像学倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)、关于记忆和老化的ROSMAP数据库、梅奥诊所(Mayo Clinic)关于大脑基因表达的数据库以及台湾生物银行(Taiwan Biobank)都被用作数据源，同时还使用了来自美国国立卫生研究院(NIH)的人类脑样本。
研究人员发现，在没有APOE4的轻度认知障碍男性中，疼痛敏感性增加。女性和携带APOE4的男性，其结果未达到统计学显著性水平。事实上，无APOE4的女性在认知能力下降时（通过常用的认知能力测量指标MMSE评估）表现出较少疼痛的趋势。
基因表达分析发现，无APOE4男性中疼痛敏感性的增加确实与LPCAT2相关，而LPCAT2与疼痛增加和阿尔茨海默病的发病均相关。不表达LPCAT2水平增加的男性不太可能经历痴呆；而表达LPCAT2水平增加的男性则面临更高的风险。
这些发现通过脑组织分析得到了证实。几乎所有源自无APOE4阿尔茨海默病男性的样本都含有升高的LPCAT2。在小鼠中也发现了这一现象；经过基因改造易患阿尔茨海默病的雄性小鼠在海马体中LPCAT2升高的可能性要大得多，尽管这一发现在大脑皮层中并未得到体现。
遗传易感性
研究人员发现存在遗传成分。发现11个单核苷酸多态性(SNPs)与LPCAT2增加、疼痛敏感性以及阿尔茨海默病风险增加相关。孟德尔随机化(Mendelian randomization)这一统计技术被用于证实这种关系是因果关系；这些突变确实增加了无APOE4男性疼痛敏感性和阿尔茨海默病的风险。
研究人员提出了一些假设来解释这可能的原因。他们指出，APOE与循环LPC水平[9]和小胶质细胞行为[10]直接相关，而雌激素也被发现在这一领域发挥作用[11]。然而，这项研究是观察性的，并未提出调节LPCAT2的任何方法。确定这是否是一个可药物靶向的目标将是未来工作的领域。
文献
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