表观基因组退化与阿尔茨海默症患者认知能力下降相关

Epigenomic erosion linked to cognitive decline in Alzheimer’s patients

阿尔茨海默症最广为人知的症状是记忆丧失等认知退化表现，目前开发中的新药主要针对病理特征如淀粉样蛋白斑块。麻省理工学院研究人员在9月4日《细胞》杂志发表突破性研究，首次系统揭示阿尔茨海默症本质是脑细胞基因表达调控能力的生死之战。这项涵盖3.5百万细胞、横跨6个脑区的多组学研究，绘制出基因表达调控的高清动态图谱，证明表观基因组稳定性直接决定细胞功能存续和认知能力。

该研究由MIT计算机科学与人工智能实验室教授Manolis Kellis团队主导，通过整合单细胞RNA测序和ATACseq技术，对来自111名捐献者的384例死后脑样本进行转录组与表观基因组联合分析。研究团队构建了首个覆盖7类主要脑细胞（如神经元和胶质细胞）及67种亚型（包括17种兴奋性神经元和6种抑制性神经元）的调控图谱，发现阿尔茨海默症进展呈现两大表观遗传学特征：

1. 核区室结构崩溃：关键脑区易损细胞的染色质区室隔离机制失效，导致本应封闭的基因区域异常开放，开放区域则异常压缩。这种结构紊乱与认知能力下降显著相关。
2. 表观遗传信息丢失：易损细胞逐渐丧失维持特异性基因表达模式的能力，导致细胞身份特征模糊化。研究特别发现内侧颞叶皮层（entorhinal cortex）和海马体最早出现信息丢失。

"要理解阿尔茨海默症基因表达变化的分子电路，必须追溯表观遗传调控的上游机制。这是首个大规模单细胞多脑区基因调控图谱，系统解析了疾病进展与抗性的表观基因组与转录组动态。"

——Manolis Kellis（通讯作者）

研究团队开发了表观基因组信息评分系统，发现APOE4基因型携带者的微胶质细胞在疾病早期出现表观信息短暂增强后急剧下降，双拷贝携带者退化最为显著。这表明APOE4可能通过破坏微胶质细胞基因组稳定性加速病理恶化。对RELN基因表达神经元的追踪显示，维持表观遗传稳定性可显著增强细胞存活能力。

研究同时识别出"染色质守护者"基因网络的作用机制：

• 抗性细胞：高表达神经连接相关基因
• 易损细胞：激活炎症和氧化应激通路

该发现颠覆了传统病理学认知："阿尔茨海默症不仅是斑块缠结的疾病，更是细胞核秩序崩解的过程。当染色质守护者失去防御，神经元和微胶质细胞的表观遗传记忆丢失，最终导致患者最高级的认知崩溃。"

共同通讯作者、MIT皮考尔学习与记忆研究所所长Li-Huei Tsai指出，这项研究揭示了表观遗传调控因子在疾病中的核心作用，为开发靶向表观基因组稳定性维持的治疗策略提供了关键依据。

研究资助来源：美国国立卫生研究院、国家科学基金会、阿尔茨海默症治疗基金等机构。

参考文献：Liu, Z., et al. (2025). 单细胞多脑区表观基因组重构揭示阿尔茨海默症进展与认知抗性机制. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.031

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