治疗抗性抑郁症的遗传基础
“治疗抗性抑郁症”（TRD）指对两类不同抗抑郁药物均无疗效的重大抑郁症（MDD）（Souery等，1999年）。数据显示，TRD患者住院风险比治疗有效者高40%，死亡率高出30-50%（Chan等，2022年）。英国约1/6成人曾患抑郁症，其中10-30%可能属于TRD。
本研究基于美国“全人研究计划”（All of Us Research Program）的电子健康记录和全基因组测序数据，采用多基因评分（PGS）分析技术，探索TRD与MDD治疗有效者的生物学机制差异。研究纳入292,663名参与者，分析61项涵盖认知、睡眠、人格等领域的遗传特征。
核心发现
- 神经质与失眠风险：神经质倾向和失眠的遗传易感性使TRD风险增加11%（OR=1.11）。
- 保护性因素：教育水平（OR=0.88）和智力（OR=0.91）相关的遗传特征具有保护作用。
- 疾病进展：教育水平PGS较高者发展为TRD的速度较慢；失眠遗传风险高者进展速度加快21%。
方法学创新
研究团队通过电子健康记录定义TRD，结合敏感性分析验证结果稳健性。使用逻辑回归模型，纳入主成分、生物年龄和性别作为协变量，并通过生存分析评估疾病进展时间关联。
临床意义
神经质、失眠及低教育程度可作为TRD风险预测因子，早期干预可能降低发病风险。虽然PGS尚未广泛应用于临床，但研究提示未来或可通过遗传风险评估优化治疗方案，如选择抗抑郁药物或认知行为疗法（CBT）。
局限性
- 电子健康记录未涵盖心理治疗等非药物干预信息
- 美国医疗成本障碍可能影响参与者社会经济代表性
- 遗传因素与环境交互作用需进一步研究
该研究揭示了TRD的遗传机制，为开发针对神经质和睡眠障碍的早期干预策略提供了理论依据。
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