摘要
偏头痛现被认为是大脑网络功能障碍性疾病，其发作相关认知症状（注意力缺陷、加工速度减慢、执行功能障碍）可与疼痛致残性相当，且可持续至间歇期。这些症状与偏头痛周期中前额叶皮质、丘脑、下丘脑、海马和小脑等区域的结构和功能变化相关。间歇期存在工作记忆、视觉空间处理、言语流畅性和执行功能的损害。动物模型显示学习和记忆能力受损，而人类研究证实皮质过度反应性和感觉习惯化不足导致注意力处理异常，反映了丘脑皮质功能障碍和突触可塑性异常的机制。认知功能受疾病严重程度、慢性化、激素波动、精神共病、睡眠障碍和药物使用等因素调节。焦虑、抑郁和睡眠障碍对工作记忆、执行功能和注意力有负面影响，药物过度使用进一步损害视觉空间技能和定向能力。频繁严重发作的偏头痛患者痴呆风险可能升高，但基于人群的研究结果不一致。纵向队列未发现痴呆风险增加，而荟萃分析显示轻度风险升高，差异可能源于认知测试方法和诊断标准的异质性。偏头痛相关认知障碍是多维度的，涉及内在神经机制和外部调节因子，支持理性管理和治疗干预的必要性。
偏头痛认知功能障碍的引言
偏头痛是影响全球5-20%人口的常见慢性疼痛疾病。发作相关认知障碍对致残性的贡献仅次于疼痛。偏头痛认知障碍具有动态性，发作期达峰值但间歇期可持续存在。发作相关认知障碍可能与发作期间的功能性脑改变可逆相关，而间歇期认知障碍受发作频率和疾病复杂性影响。偏头痛与痴呆风险的关系仍存争议，部分研究显示其关联性，也有研究未发现明确证据。儿童和青少年偏头痛患者因疼痛频率和强度可能导致学业表现下降，除疼痛缺勤外，还涉及言语技能、记忆、注意力和加工速度等认知因素。近期系统综述显示儿童间歇期神经心理学特征存在言语技能、记忆和注意力缺陷。小脑运动和认知功能障碍在家族性偏瘫型偏头痛（FHM1，CACNA1A突变）患者中更为显著。偏头痛可能被视为"连接病变"，其结构性和功能性连接障碍可能是遗传性偏头痛特征或反复发作导致的可塑性重塑结果。
偏头痛认知功能研究
评估偏头痛认知障碍具有复杂性，涉及前临床和临床方法。前临床研究使用大鼠模型模拟偏头痛状态，包括硬脑膜电刺激、硝酸甘油（NTG）系统给药或模拟FHM的基因突变模型。行为学测试显示FHM1小鼠存在空间学习、记忆识别和海马依赖性学习障碍。NTG模型显示学习记忆障碍可通过抑制一氧化氮系统缓解。P2X7受体药理抑制可改善认知缺陷，提示炎症参与偏头痛相关认知障碍。尽管动物模型有助于神经生物学通路研究，但数量有限且难以转化为人类认知研究。
神经生理学技术可提供高时间分辨率，显示偏头痛患者在无头痛期存在视觉、听觉和体感刺激的皮质高反应性和习惯化不足特征。事件相关电位（ERP）研究显示偏头痛患者注意力处理任务中认知电位增强。这些反应随发作周期波动，可能反映异常突触可塑性和丘脑皮质功能障碍，与基因多态性相关。功能磁共振（fMRI）显示注意力任务中疼痛调制区域去激活减少，静息态fMRI显示默认模式网络（DMN）、执行控制网络（ECN）等关键认知网络功能连接（FC）紊乱。灰质密度减少与注意力任务反应时间延长相关。
标准化神经心理学测试显示偏头痛患者存在细微认知损伤，但结果因发作阶段和患者特征而异。发作期研究一致显示加工速度、注意力、言语记忆和执行功能的可逆性障碍。间歇期研究结果不一致，临床研究显示特定亚型（如伴先兆偏头痛、高频发作）损害更显著。多模态方法（结合心理测量、神经生理学和纵向追踪）是研究认知障碍的最佳路径，但面临基线数据不一致、混杂变量控制困难等挑战。
图1. 偏头痛相关认知障碍的病理生理机制
影响认知障碍的病理因素
发作频率和慢性化
现有证据显示发作频率与认知障碍相关，慢性偏头痛（CM）风险更高。发作持续时间和强度可能通过"偏头痛状态"累积效应导致认知功能障碍。与发作性偏头痛相比，CM患者在记忆、注意力、抽象和语言方面存在更显著主客观损害。幕状回灰质体积减少与疾病持续时间负相关，提示持续伤害性输入可能导致结构和功能改变。幕上区功能连接增加提示疼痛调制和认知处理相关区域的可塑性变化。
激素对认知的影响
偏头痛在女性中更常见。近期研究显示月经周期中雌激素水平影响海马灰质体积和白质完整性。功能性MRI显示女性偏头痛患者在经前期和排卵后功能连接差异显著，提示月经周期相位对脑功能研究的重要性。口服避孕药通过维持稳定激素水平改变脑活动模式。
药物过度使用
CM患者更易出现药物过度性头痛（MOH）。MOH患者蒙特利尔认知评估（MoCA）评分更低，涉及视觉空间和执行功能损害。白质高信号（WMH）负担加重与认知损伤相关。预防性治疗常用药物（如托吡酯、三环类抗抑郁药）具有认知副作用，需注意鉴别诊断。
精神和睡眠共病
偏头痛常合并焦虑和抑郁，影响工作记忆和执行功能。睡眠障碍与认知损伤相互影响，睡眠剥夺主要影响注意力、工作记忆和执行功能。北欧纵向研究显示主观睡眠障碍与认知衰退相关。
偏头痛认知功能研究现状
发作期认知症状
认知障碍是发作期主要致残因素，影响注意力（40%）、推理能力（50%）和加工速度。客观认知损害包括注意力缺陷、加工速度减慢、工作记忆和视觉记忆功能障碍。认知障碍与疼痛强度无必然联系，提示皮质和皮质下区域的可逆性功能障碍机制。
间歇期认知负担
儿童偏头痛患者存在言语理解和接收、记忆（言语、视觉空间）和工作记忆缺陷。近期荟萃分析显示其认知表现显著差于非头痛对照。青少年早期即可检测到言语表现缺陷，提示潜在神经发育机制。成人间歇期认知研究结果不一致，临床研究显示慢性偏头痛患者存在显著损害。
认知功能障碍进展
纵向研究（3.4-12年）未显示偏头痛增加痴呆风险，而荟萃分析提示全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆风险轻度升高。差异可能源于研究设计：纵向研究使用重复神经心理学评估，而荟萃分析依赖登记数据，可能受选择偏倚影响。
认知障碍病理生理机制
遗传和表观遗传机制
家族性偏瘫型偏头痛（FHM1）CACNA1A基因突变导致海马兴奋性传递增强和学习记忆损害。CADASIL疾病（脑常染色体显性动脉病）伴皮质下梗死和白质脑病显示偏头痛与前额叶、颞叶和基底节低灌注相关认知障碍。
血管机制
三叉血管系统功能障碍导致白质高信号（WMH）增加，与执行功能障碍相关。偏头痛是<50岁人群WMH的独立危险因素，可能涉及高凝状态、内皮功能障碍和皮质扩散去极化。
神经化学机制
丘脑作为感觉输入过滤器，其功能受5-羟色胺和多巴胺系统调节，影响警觉性、注意力和情绪。偏头痛患者显示皮质兴奋-抑制平衡紊乱，表现为θ和δ波优势，提示丘脑皮质功能障碍。
脑网络动态
功能神经影像显示疼痛调制阈值降低与额叶-纹状体-顶叶网络功能障碍相关。海马结构异常和网络变化可能作为认知损伤生物标志物。小脑后叶体积变化与认知和情感处理相关。
疼痛处理机制
慢性疼痛作为独立预测因子导致认知下降，可能通过竞争有限认知资源和结构性脑改变（如前扣带皮层、岛叶灰质丢失）实现。
进化视角下的认知功能障碍
偏头痛的高患病率提示其基因可能具有进化优势，如增强环境威胁检测能力。但在现代环境中，持续的人工刺激可能导致三叉血管系统慢性激活，加剧易感性。
结论
偏头痛与认知和脑连接的多维关联需要综合考虑遗传、血管、神经化学及药物等因素。未来研究需结合环境压力与遗传特征，开发针对性疗法。
利益冲突声明
作者声明无潜在利益冲突。
资助声明
作者未获得研究资助。
ORCID标识
Catarina Fernandes 0000-0002-9556-3134
Raquel Gil-Gouveia 0000-0002-4256-4256
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