冠状动脉粥样硬化（CAS）是全球心血管疾病发病率的主要原因。传统上被视为一种胆固醇沉积疾病，现在已从炎症的角度重新认识，这为更有效的治疗策略提供了可能。临床试验已经证实了抗炎方法的有效性，但确定特定的炎症治疗靶点仍然是亟需解决的问题。
通过全蛋白组孟德尔随机化（MR）分析，研究发现11种蛋白质（7种炎症相关和4种心血管相关）与CAS风险显著相关，其中一些还与动脉粥样硬化和颈动脉粥样硬化的发生有关。在严格排除其他因果途径、重复验证和共定位分析后，五种蛋白质（PCSK9、CELSR2、IL6R、FN1 和 SPARCL1）被归类为一级证据支持的潜在治疗靶点。四种未通过共定位分析的蛋白质（APOE、LPA、APOA5 和 TGFB1）被列为二级证据支持的潜在靶点，而两种未能通过重复验证的蛋白质（AGER 和 CD4）则被归为三级。
此外，研究还调查了这些蛋白质对心血管疾病（包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭和冠状动脉疾病）的影响。除CD4外，所有蛋白质都与至少两种心血管疾病的风险相关。结合相关的生物学证据，这增强了这些靶点作为CAS治疗选择的潜力。
研究进一步利用单细胞RNA测序技术分析了冠状动脉斑块和健康血管中这些候选蛋白质编码基因的表达模式。结果显示，PCSK9和IL6R目前正被研究作为动脉粥样硬化的治疗靶点。此外，一种现有药物靶向FN1，两种药物靶向TGFB1，具有在动脉粥样硬化治疗中再利用的潜力。
Cadherin EGF LAG seven-pass G-type receptor 2 (CELSR2) 是Flamingo亚家族的成员，属于钙粘蛋白超家族。尽管其潜在机制尚不清楚，先前的GWAS研究已确认CELSR2与冠状动脉疾病及血清胆固醇代谢之间的关联。研究表明，CELSR2负调控JNK信号传导，影响Wnt/β-catenin通路，而该通路直接与动脉粥样硬化过程中新生内膜形成中的VSMC增殖相关。此外，平滑肌细胞（SMCs）在所有阶段的动脉粥样硬化斑块发展中起着关键作用，这与我们在研究中发现的CELSR2在调节型SMCs中的差异表达一致。我们还发现了CELSR2对心血管疾病的保护作用，表明其作为CAS治疗靶点的潜力。
纤维连接蛋白（FN）是一种细胞外基质（ECM）蛋白，在血管生物学中起关键作用，参与胚胎发育、多种心血管疾病以及涉及血管发展的病理过程，例如肿瘤进展。在动脉粥样硬化中，FN被认为通过整合素受体（如α5β1）介导炎症效应而加剧疾病进展。先前的研究将升高的血浆FN（pFN）水平与动脉粥样硬化和缺血性心脏病联系起来。Rohwedder等人报告称，pFN可能通过调节FN生成促进斑块破裂和动脉闭塞，而血管FN沉积则是血管SMC募集的触发因素。我们的研究发现，冠状动脉斑块内SMCs中的FN表达低于其他细胞类型，并对CAS表现出保护作用，支持了Rohwedder等人的发现。
SPARC-like protein 1 (SPARCL1) 是一种细胞外基质蛋白，参与调节细胞黏附、增殖和迁移；促进细胞静止和血管内皮稳态，并在某些癌症中表现出抑制肿瘤的作用。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的关键起始因素，而SPARCL1在稳定血管内皮中的作用及其在动脉粥样硬化发展中的确认，表明其作为治疗靶点的潜力。
在候选靶蛋白中，APOE、LPA 和 APOA5 作为载脂蛋白家族的成员，参与脂质和胆固醇代谢。大量证据早已确立了APOE与冠状动脉疾病之间的关联。脂蛋白(a)（LPA）是一种低密度脂蛋白样颗粒，广泛的基础研究支持其与冠状动脉疾病的相关性。目前尚无针对LPA治疗冠状动脉疾病的批准疗法，但LPA与心血管疾病（包括冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭和冠状动脉疾病）风险增加相关。降低LPA水平的疗法可能对动脉粥样硬化治疗具有潜力。
关于转化生长因子β-1前蛋白（TGFB1）与心血管疾病关系的研究相对有限。TGFB1可以增强Smad2和Smad3的磷酸化，促进与Smad4形成异三聚体复合物，从而加剧血管纤维化和僵硬度。此外，TGFB1与TNFSF10相互作用，激活TGFβ和NF-κB促炎通路，诱发颈动脉粥样硬化钙化的矛盾现象。然而，这些机制还需要进一步研究。
本研究的优势在于严格的排除其他因果途径、三次独立的重复分析以及进一步探索它们与心血管疾病（包括冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭和冠状动脉疾病）的关联。结合相关的生物学证据，这增强了这些靶点作为CAS治疗选择的潜力。此外，我们仅使用顺式pQTLs确保遗传变异作为可靠蛋白质水平代理并增强生物可解释性。冠状动脉斑块和健康血管间的单细胞分析为进一步的机制探索提供了支持。据我们所知，这是迄今为止最大的从炎症角度探索动脉粥样硬化靶点的研究，识别出九个潜在的CAS治疗靶点，不包括CD4和AGER（缺乏共定位和重复验证证据）。其中，PCSK9和IL6R已被研究作为动脉粥样硬化的治疗靶点。CELSR2、FN1、SPARCL1、APOE、LPA、APOA5 和 TGFB1与动脉粥样硬化和四种心血管疾病存在因果关联，表明其作为动脉粥样硬化治疗靶点的潜力。值得注意的是，FN1 和 TGFB1 已有针对其他疾病的批准药物，可能在动脉粥样硬化治疗中具有再利用的潜力。然而，这种治疗潜力需要进一步的临床试验来验证其在该背景下的疗效。本研究也具有一定局限性。首先，用于识别蛋白质的严格显著性阈值可能排除了一些可能影响CAS进展的潜在蛋白质。此外，研究人群主要由欧洲血统个体组成，这可能限制其对非欧洲人群的普遍适用性。最后，由于CD4和AGER缺乏重复验证证据，其与CAS的关联应谨慎解读。
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