一项由威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）领导的研究揭示，APOE3-R136S突变通过抑制cGAS-STING免疫通路延缓了阿尔茨海默病的进程。该突变能够抑制大脑常驻免疫细胞中的炎症反应，从而保护个体免受tau蛋白堆积和认知能力下降的影响。研究结果表明，针对这一通路可能提供一种新的治疗策略。
在这项于2025年6月23日发表在《免疫》（Immunity）期刊上的研究中，研究人员分析了名为“基督城突变”（Christchurch mutation）的APOE3-R136S突变的作用。这种突变最近被发现可以延缓遗传性早发性阿尔茨海默病。威尔康奈尔医学院的科学家们证明，该突变能够抑制cGAS-STING通路——这是一种在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中异常激活的先天免疫信号级联反应。研究团队还发现，通过药物抑制剂阻断cGAS-STING通路能够在临床前模型中复制该突变的关键保护作用。
“这是一项令人兴奋的研究，因为它表明，即使在显著的tau蛋白堆积情况下，抑制cGAS-STING通路也可以使大脑对阿尔茨海默病的过程更具抵抗力，”研究的资深作者、威尔康奈尔医学院神经退行性疾病领域的伯顿·P. 和朱迪思·B. 雷斯尼克杰出教授、海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所所长李甘博士表示。
该研究的第一作者包括莎拉·纳吉布（Sarah Naguib）、克洛伊·洛佩兹-李（Chloe Lopez-Lee）和艾琳·鲁斯·托雷斯（Eileen Ruth Torres），她们在研究期间均为甘实验室的博士后研究员。
阿尔茨海默病在美国至少影响了700万成年人，长期以来科学家一直未能完全理解其病因并开发出有效的治疗方法。越来越多的证据表明，tau蛋白而非淀粉样蛋白才是神经退行和认知衰退的主要驱动因素。然而，是什么决定了个体对tau毒性易感或抵抗仍然知之甚少。基督城突变尽管伴随着高水平的淀粉样蛋白堆积，却能够保护个体免受tau病理和认知恶化的侵袭，这一现象为研究提供了重要线索。
这种罕见的突变位于编码胆固醇转运蛋白（载脂蛋白E）的APOE基因中，最初由新西兰基督城的一家实验室发现。2019年，研究哥伦比亚一个遗传性早发性阿尔茨海默病家族的科学家报告称，该家族中一位携带两份基督城突变的成员直到70多岁仍保持认知健康。尽管她的大脑中含有高水平的淀粉样蛋白，但tau蛋白水平较低。随后的研究，主要基于小鼠模型，已证实了基督城突变的有益效果，但研究人员尚不清楚其具体保护机制。
在新研究中，甘博士的团队将基督城突变引入患有tau蛋白堆积的小鼠的APOE基因中，发现它能够保护这些动物免受阿尔茨海默病的典型特征侵害，包括tau堆积、突触损伤以及脑活动紊乱。这些保护作用被追溯到对cGAS-STING通路的抑制，这是一种通常在应对病毒威胁时激活的先天免疫信号级联反应，但在阿尔茨海默病中却长期处于异常激活状态。
“我们特别受到鼓舞的是，这种突变在脑功能层面改善了疾病，这是以前从未展示过的，”纳吉布博士说道。
甘博士及其同事进一步发现，基督城突变的保护机制主要归因于对小胶质细胞的调控。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，其炎症状态长期以来被视为疾病进程的潜在驱动因素。当研究人员使用一种小分子抑制剂来阻断患有tau病理的小鼠的cGAS-STING信号时，他们观察到了与保护性突变相似的突触保护效应和脑细胞分子变化。
随着越来越多的证据表明cGAS-STING信号传导会促进疾病进展，研究团队正在探索其在其他神经退行性疾病中的作用，并在不同动物模型上测试抑制剂的效果。
“我们无法将罕见的基督城突变直接引入人体以预防阿尔茨海默病，”甘博士表示，“但针对它所调节的相同通路——即cGAS-STING——可能会为阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病提供一种新的治疗策略。”
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