强生公司抗tau药物posdinemab在阿尔茨海默病患者临床衰退延缓方面失败数日后，卫材首席临床官林恩·克雷默对其公司tau靶向疗法仍保持坚定信心，而其他专家则指出阿尔茨海默病研究领域正转向全新方向。
在屡见失败的领域中，针对tau蛋白的阿尔茨海默病疗法表现尤为糟糕。强生近期posdinemab中期试验失败，成为该靶点一系列令人失望结果中的最新案例，可能导致部分研究者放弃该方向。去年11月，优时比（UCB）的抗tau阿尔茨海默病候选药物bepranemab在II期临床试验中未能改善认知和功能——此前一个月，罗氏已终止该分子的合作项目。2024年初，礼来在其抗淀粉样蛋白药物Kisunla获批仅一个月后，其抗tau药物LY3372689也未能取得成功。
卫材首席临床官林恩·克雷默解释了近期抗tau候选药物失败的原因。在2025年阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）前夕接受《BioSpace》采访时，他坚定表示公司tau靶向疗法具有独特优势："我们从未预期这些失败药物会成功，因为若靶点选择错误，成功无从谈起。"
克雷默指出，阻止阿尔茨海默病的关键在于tau蛋白中负责"自我扩散"的区域。他通过电脑演示说明："正如你所见，强生药物并未作用于该扩散区域。"卫材（与渤健共同推出Leqembi）正寄望与伦敦大学学院合作开发的etalanetug扭转局面。该药物靶向tau微管结合区（MTBR）内的R2-R4区域。在CTAD大会周一的口头报告中，卫材公布的Ib/II期数据显示，该药物成功降低了7名轻中度患者脑脊液和血浆中所有可测量的MTBR-tau243形式——这是阿尔茨海默病tau蛋白缠结病理的特定生物标志物。
克雷默强调，etalanetug的成功关键在于精准结合tau蛋白扩散位点："在几乎所有tau蛋白病中，tau蛋白在神经元内积聚，但不会像感染一样扩散至相邻神经元。"尽管遭遇挫折，卫材并非唯一坚持tau靶向治疗的公司。百时美施贵宝（BMS）、默克等企业仍在推进相关研究。BMS的BMS-986446靶向MTBR的R1-R3区域，而默克本月刚获FDA快速通道资格的MK-2214则针对磷酸化丝氨酸413（pS413）tau蛋白。
克雷默指出，tau蛋白是比淀粉样蛋白更有效的认知障碍标志物，因其随时间累积。根据Leqembi的AHEAD 3-45和CLARITY-AD试验，认知障碍患者与非障碍者脑内淀粉样蛋白水平相近。然而在近期临床挫折后，tau疗法仍需证明自身价值。阿尔茨海默病药物发现基金会联合创始人兼首席科学官霍华德·菲利特表示："当前该领域数据多来自动物模型，抗tau和抗缠结疗法仍处于早期阶段。"
新研究方向展望
除tau靶向外，阿尔茨海默病研究正探索多元策略。菲利特认为炎症靶点值得关注："系统性炎症和神经炎症都是该疾病的重要治疗靶点。"但该方向已遭遇首挫——上月诺和诺德的司美格鲁肽在两项关键试验中未能减缓阿尔茨海默病进展。
菲利特指出，目前有30余项针对炎症靶点的阿尔茨海默病临床试验在进行中。阿尔茨海默病药物发现基金会已投资相关企业，包括总部位于休斯顿的Coya Therapeutics。该公司正在开展COYA 302治疗肌萎缩侧索硬化症的II期试验，这种靶向调节性T细胞（Treg）的疗法同时处于额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病的早期开发阶段。
与此同时，Therini Bio正通过靶向血管功能障碍治疗阿尔茨海默病。其核心候选药物THN391作用于血管外纤维蛋白沉积的"炎症表位"，阻止引发破坏性神经炎症的小胶质细胞和巨噬细胞活化。该公司阿尔茨海默病项目目前处于I期阶段。
"40年来我们过于聚焦淀粉样蛋白和tau蛋白，"菲利特表示，"但现在研究方向正开始转变。"他指出，五年前70%的阿尔茨海默病临床试验针对淀粉样蛋白和tau蛋白，如今70%-75%的研究靶点已转向炎症等新方向。不过传统靶点仍受关注：礼来在CTAD大会上周一公布了其新一代双特异性2+1淀粉样蛋白抗体trontinemab的I/II期研究新数据。尽管该药物不针对tau蛋白，生物标志物分析显示其可能影响脑内tau蛋白积聚。
总体而言，菲利特将2025年CTAD大会氛围描述为"极其振奋人心，因为我们终于迎来突破性进展、多通路治疗方案，以及大量处于II期甚至部分处于III期的药物。40年的研究积累终见成效。"
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