临床相关性： 一项新研究表明，tau蛋白病理与症状之间的差距可标记阿尔茨海默病患者中病情更快的恶化——或意外的韧性。
- 研究人员确定了三组：典型组、有韧性组和脆弱组。
- 脆弱组患者表现出额外的神经退行性病理迹象、关键脑区变薄，以及更早且更急剧的认知衰退。
- 基于血液的p-tau217表现与tau PET相当，表明这种不匹配框架可更好地指导治疗评估。
发表在《美国医学会杂志·神经病学》的一项新研究指出，当阿尔茨海默病症状与记录的生物标志物不符时，可以揭示谁可能快速恶化，同时也可能指出谁可能比大多数人更有韧性。
但更重要的是，这个国际研究团队的发现可以帮助临床医生做出更好的预后判断，并更快（更准确地）解读治疗反应。
多年来，临床医生一直依赖β-淀粉样蛋白和tau等生物标志物来诊断阿尔茨海默病。但生物学并不总是直截了当。一些具有显著tau病理的患者功能表现远好于预期，而另一些患者尽管tau水平相对较低，却遭受急剧的认知衰退。
这项新研究聚焦于这种差异，研究人员称之为“tau-临床不匹配”。
研究方法
由宾夕法尼亚大学的克里斯托弗·A·布朗博士（医学博士、哲学博士）领导的研究团队，分析了近900名参与阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）和宾夕法尼亚大学阿尔茨海默病研究中心独立队列的淀粉样蛋白阳性个体的数据。所有参与者均接受了详细的临床评估，同时通过tau PET成像或一种称为磷酸化tau217（p-tau217）的血液生物标志物测量tau负担。
研究人员将tau负担与临床损害（通过临床痴呆评定量表总和CDR-SB测量）进行比较，并将参与者分为三组之一：
- 典型组 个体表现出tau与症状之间的预期一致性。
- 有韧性组 个体功能表现优于其tau水平所预测。
- 脆弱组 个体表现出比预期更严重的认知损害——鉴于其tau负担。
这些脆弱组患者立即显现突出特征。在多个数据集中，他们更可能表现出超出经典阿尔茨海默病变化的额外脑部病理证据。影像学特征表明TDP-43蛋白参与程度更高，该蛋白与边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病相关。脑脊液检测进一步显示α-突触核蛋白阳性率更高，这是与路易体病相关的标志物。
解读矛盾现象
简言之，他们的症状似乎不仅由阿尔茨海默病病理驱动，还由复杂的神经退行性过程混合引起。
结构脑成像也讲述了一个类似的故事。与典型组患者相比，脆弱组个体显示出内侧颞叶和颞极区域更薄。即使在考虑tau负担总量、年龄、性别和教育等其他因素后，这些差异仍然存在。
这种不匹配还携带强大的预后信息。当研究人员将参与者沿着以估计tau发病时间为锚点的生物时间线排列时，临床轨迹显著分叉。脆弱组个体更早且更快地恶化，CDR-SB评分急剧上升，认知测试结果迅速下降。
另一方面，有韧性组个体表现出症状发作延迟和进展缓慢。事实上，这些个体在tau阳性后往往能保持一定程度的功能数年。
最后，在更深入的生存分析中，脆弱组参与者进展到下一临床阶段的可能性大约是典型组患者的两倍。有韧性组个体则表现出相反的模式，进展风险低得多。
潜在意义
该研究最具实践意义的贡献之一在于其使用血液生物标志物。虽然tau PET扫描目前主要局限于研究环境，但血浆p-tau217已逐渐在临床中可用。基于p-tau217的模型表现几乎与使用tau PET的模型相同，以高度一致性将患者分类到相同的不匹配组别。这为在日常临床实践中应用这一框架打开了大门。
为说明这一潜力，研究人员将他们的模型应用于接受抗淀粉样蛋白治疗的真实患者队列。即使在治疗开始前，不匹配分类就预测了18个月内明显不同的预期轨迹。这意味着tau-临床不匹配可提供个性化的"零模型"衰退基准。这些基准可帮助临床医生更好地判断某种疗法是否对特定患者有益。
综上所述，研究结果表明，当阿尔茨海默病症状似乎与tau病理不成比例时，这种不平衡不仅仅是噪声，而是一个信号。在精准医学领域，学会解读这一信号可以帮助临床医生区分加速疾病与韧性，并相应地调整个体化护理。
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