科学家发现了一种神经毒性蛋白复合体，该复合体通过杀死神经元并加速认知衰退推动阿尔茨海默病进展。研究人员在小鼠模型中利用新型分子成功干扰这一“死亡复合物”，有效减缓疾病发展、保护认知功能，并减少特征性淀粉样蛋白沉积。
由德国海德堡大学神经生物学家希尔马尔·巴丁（Hilmar Bading）教授领导的研究团队，识别出一种在阿尔茨海默病发展中起关键作用的分子机制。该团队与中国山东大学科学家密切合作，通过阿尔茨海默病小鼠模型证实：两种蛋白质的有害相互作用会触发脑内神经元死亡，进而加剧记忆和思维问题。研究人员表示，这一发现可能为开发更有效疗法创造新机遇。
此前研究已发现的有害蛋白组合由NMDA受体和TRPM4离子通道构成。NMDA受体位于细胞表面（包括突触及周边区域），负责神经元间信号传递，并响应神经递质谷氨酸——这种化学信使在大脑中起关键作用。尽管突触NMDA受体活性对维持神经元健康和支持正常认知功能必不可少，但TRPM4的存在会使突触外NMDA受体产生毒性。巴丁教授指出，这两种蛋白共同形成的“死亡复合物”会严重损伤神经元甚至导致其死亡。巴丁现任海德堡大学跨学科神经科学中心（IZN）神经生物学研究所所长。
破解毒性作用的新型抑制剂
研究人员报告称，阿尔茨海默病模型小鼠体内该神经毒性NMDAR/TRPM4复合物的水平远高于健康小鼠。为深入探究其作用，团队测试了名为FP802的新化合物——一种“TwinF界面抑制剂”，该物质最初由巴丁教授及其IZN同事发现。实验结果表明，FP802能有效干扰这两种蛋白的有害互动，并凸显其在认知症状恶化中的核心作用。
在小鼠模型实验中，研究团队成功利用这种神经保护分子拆解了致命的蛋白质复合体。FP802通过结合TRPM4与NMDA受体相互作用的“TwinF”接触面，阻断两种蛋白的物理连接并溶解该复合物。
“接受该分子治疗的阿尔茨海默病小鼠，疾病进展显著放缓，”巴丁教授团队研究员阎京（Jing Yan）博士表示。她目前任职于IZN神经生物学研究所衍生的生物技术公司FundaMental Pharma。
科学家报告称，阿尔茨海默病典型的细胞变化——包括突触丢失、细胞“能量工厂”线粒体的结构与功能损伤——在治疗后仅轻微出现或完全未发生。学习和记忆等认知能力基本得到保留，大脑中特征性的β-淀粉样蛋白沉积也显著减少。
阿尔茨海默病治疗新方向
巴丁教授指出，该策略从根本上区别于既往治疗策略：“我们并未针对脑内淀粉样蛋白的形成或清除，而是阻断下游细胞机制——即NMDAR/TRPM4复合物。该复合物可导致神经元死亡，并通过促进淀粉样蛋白沉积的疾病恶化反馈循环加速病情。”
在先前研究中，团队已证明TwinF界面抑制剂FP802在肌萎缩侧索硬化症（ALS）疾病模型中具有类似的神经保护作用，而NMDAR/TRPM4复合物在ALS中同样起关键作用。
因此，研究人员认为这种新型抑制剂可能代表一种潜在的广谱药理学原理，有望减缓甚至阻止阿尔茨海默病和ALS等神经退行性疾病的进展。不过巴丁教授强调，临床应用仍需时日：“前期结果在临床前研究中颇具前景，但要实现人体应用，还需完成全面的药物开发、毒理学实验和临床研究。”他透露，未来几年将与FundaMental Pharma紧密合作，对该神经保护分子FP802进行优化。
参考文献：Yan, J., Yang, X., Li, G., Ramirez, O. A., Hagenston, A. M., Chen, Z. Y., & Bading, H. (2025年8月26日). The NMDAR/TRPM4 death complex is a major promoter of disease progression in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease. Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-025-03143-5
本研究获得德国研究基金会、欧洲研究理事会、德国前联邦教育与研究部、国家自然科学基金委员会及中国山东省政府资助。
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