现代生活方式和饮食习惯的改变显著增加了高脂食物的摄入，导致肥胖、糖尿病和代谢性疾病的患病率急剧上升。此外，高脂饮食（HFD）与认知障碍和神经退行性疾病相关，并在小鼠模型中被证明会加剧阿尔茨海默病——一种进行性神经退行性疾病——的病理变化。然而，其潜在机制在很大程度上仍不明确。
自噬是一种关键的细胞回收过程，有助于维持神经元健康。最近研究表明，自噬功能障碍会促进神经退行和认知衰退。但自噬是否与高脂饮食引起的认知缺陷有关？
为解答这一问题，日本千叶大学的研究人员使用果蝇（一种常见的模式生物）作为模型系统，研究了高脂饮食对自噬和记忆形成的影响。啮齿类动物研究主要集中在大脑特定区域，而高脂饮食对神经系统的广泛影响尚未被充分探索。为弥补这一空白，研究人员选择果蝇，因其易于基因操作、寿命短、与哺乳动物保守的代谢和神经通路，以及经过验证的记忆评估方法。
千叶大学医药科学研究生院副教授Ayako Tonoki及其团队，包括博士生岳通、蒋敏睿和大内琴美，以及药学研究生院教授伊藤元之，于2025年8月18日在《PLOS遗传学》杂志第21卷第8期发表了研究成果。“我们的发现表明，饮食引起的认知衰退并非不可逆转，可以通过促进自噬的生活方式干预（如运动或间歇性禁食）得到改善。这项研究可能提高公众对高脂饮食认知风险的认识，并为预防代谢性和神经退行性疾病提供新见解，”Tonoki博士解释道。
研究人员让果蝇在正常饮食或高脂饮食下饲养七天，并检测其脂质三酰甘油（TAG）和循环葡萄糖水平。值得注意的是，高脂饮食果蝇的TAG和葡萄糖水平显著升高，且肠道脂质积累增加，表明高脂饮食改变了葡萄糖和脂质代谢。
接下来，研究人员通过将果蝇暴露于各种气味并评估其短期（暴露后3分钟）、中期（暴露后3小时）和长期（暴露后24小时）记忆（分别简称为STM、ITM和LTM），来检验高脂饮食对记忆形成的影响。特定气味管与电击装置配对以进行行为强化。值得注意的是，高脂饮食果蝇表现出ITM和LTM受损，而STM未受影响。
为阐明自噬在高脂饮食引起的记忆损伤中的作用，研究人员量化了自噬相关蛋白的水平。他们发现，Ref(2)p——一种通常由自噬降解的蛋白——在高脂饮食果蝇中显著增加。同时，自噬体（回收囊泡）形成的标志物Atg8a-II/I比值明显降低，表明自噬功能障碍。此外，在成年神经元中暂时抑制自噬蛋白Atg1会特异性地降低ITM而不影响STM，这与高脂饮食观察到的效果一致，表明成年期神经元自噬活性的暂时减少足以导致记忆衰退。相反，通过过表达Atg1、抑制自噬抑制剂Rubicon或使用自噬诱导剂雷帕霉素来增强自噬，可改善高脂饮食果蝇的记忆缺陷。这些发现表明，高脂饮食引起的记忆缺陷可以通过增强自噬活性来逆转。
为更好地理解高脂饮食如何破坏自噬，研究人员检查了自噬的最后阶段——自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，细胞内容物在此被降解和回收。值得注意的是，高脂饮食果蝇显示出丰富的自噬体和溶酶体，但自噬溶酶体数量无变化，表明高脂饮食引起的自噬损伤可能是由于自噬体与溶酶体融合缺陷所致。有趣的是，基因表达分析显示，溶酶体信号相关基因在高脂饮食果蝇中显著下调。最后，抑制溶酶体功能显著降低了ITM。
总体而言，这些发现为高脂饮食如何通过自噬和溶酶体功能障碍引起记忆缺陷提供了新见解。解决与高脂饮食相关的认知风险有助于早期预防神经退行性疾病。
Tonoki博士总结道：“这项研究推进了我们对饮食习惯如何影响大脑健康的理解。我们的发现还可能加速识别增强自噬的干预措施——包括特定营养素和治疗药物——以对抗饮食引起的认知衰退，并在老龄化人群中保持认知功能。”
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