本文最初发表于《肌张力障碍通讯》。
药物发现与研发是肌张力障碍医学研究基金会（DMRF）多维度科学战略的重要组成部分。“肌张力障碍患者群体不能被动等待制药和生物技术公司自主关注该疾病，”DMRF首席科学顾问简·泰勒（Jan Teller, MA, PhD）解释道，“在持续推动药企及产业伙伴参与的同时，基金会肩负着激励和支持药物发现工作的责任。”
2018年末，DMRF在芝加哥组织了一场题为“肌张力障碍靶向药物发现”的研讨会。与会者包括资深肌张力障碍研究者及具有蛋白质药物研发经验的非领域专家。会议由耶鲁医学院的克里斯蒂安·施利克特（Christian Schlieker, PhD）和麻省理工学院的托马斯·施瓦茨（Thomas Schwartz, PhD）共同主持——后者近期研究成果将在下文详述。会议旨在总结并探讨肌张力障碍药物靶点的最新研究进展，特别聚焦DYT1型肌张力障碍，因其是当前理解最为透彻的肌张力障碍类型之一。
药物靶点是指体内对疾病进程起关键作用的分子（通常为蛋白质），可通过药物干预以纠正或中断该病理过程。明确肌张力障碍的药物靶点对开发新药或筛选现有有效药物至关重要。
“药物发现会议的明确共识是，”泰勒博士强调，“我们必须开展广泛的作用机制研究，深入理解肌张力障碍生物学本质，才能以审慎负责的方式推进药物开发。”
消除副作用困扰
抗胆碱能药物（如苯海索/安坦®）可有效控制肌张力障碍症状，但因记忆障碍、嗜睡甚至幻觉等难以忍受的副作用，许多患者无法耐受。这些不良反应源于抗胆碱能药物作用于大脑多种受体，而非仅针对肌张力障碍相关受体。若药物能精准靶向肌张力障碍特异性受体，即可避免副作用。
泰勒博士指出：“当前对改良现有药物以降低副作用的‘净化’工作兴趣浓厚，相比全新药物设计，此举在时间和成本上具有显著优势。DMRF已支持多支研究团队开展此类探索。”
埃默里大学的艾伦·赫斯（Ellen Hess, PhD）曾获DMRF资助，现正领导美国国防部（DOD）同行评议医学研究计划资助的项目，深入探究肌张力障碍治疗药物在大脑中的作用机制及优化路径。她和团队发现苯海索可纠正大脑关键运动调控神经递质多巴胺的失衡状态，通过恢复多巴胺正常代谢缓解症状。该发现为确定肌张力障碍治疗的关键受体提供线索。DOD资助项目还包括对接拥有未上市靶向化合物的药企及学术机构，推动其开发商业化药物。
赫斯博士近期再获DMRF资助，用于检测与肌张力障碍相关的异常脑活动模式，相关研究正在进行中。
其他在抗胆碱能药物及受体研究中取得重要突破的研究者包括：罗马大学托尔维加塔分校的安东尼奥·皮萨尼（Antonio Pisani, MD, PhD，其研究下文详述），以及范德堡神经科学药物发现中心的P·杰弗里·康（P. Jeffrey Conn, PhD）。康博士团队成员、DMRF马隆·德隆青年研究者奖得主马克·莫赫尔（Mark Moehle, PhD）在近期DMRF药物发现研讨会上报告了相关成果。
多巴胺谜题
肌张力障碍患者对口服药物的反应存在个体差异，原因尚不明确。例如多巴反应性肌张力障碍是一种遗传性运动障碍，患者体内无法正常代谢调控运动的关键神经递质多巴胺。口服多巴胺增强剂左旋多巴可显著缓解症状，但对DYT1等其他遗传性肌张力障碍效果不稳定。此外，部分患者对多巴胺阻断剂（如替苯那嗪）的反应优于增强剂。罗马大学托尔维加塔分校的安东尼奥·皮萨尼（Antonio Pisani, MD, PhD）——DMRF资助获得者暨前医学科学顾问委员会成员——近期发表的研究为多巴胺在DYT1型肌张力障碍中的作用提供新见解，可能解释患者对左旋多巴等药物反应的差异。皮萨尼团队揭示了RGS9-2蛋白的关键作用：该蛋白调控大脑基底神经节纹状体内的多巴胺信号。实验证实激活RGS9-2可潜在纠正肌张力障碍相关的多巴胺失衡。
皮萨尼的研究为多巴胺受体提供重要信息：DRD2受体调控多巴胺的合成、储存与释放。DRD2水平降低会减缓多巴胺活性并引发神经效应，这在DYT1型肌张力障碍患者及动物模型中均被证实。值得注意的是，多数可诱发运动障碍的抗精神病药物同样作用于DRD2受体。RGS9-2属于DRD2受体的特异性分子机制组件。皮萨尼团队发现DRD2受体水平降低与RGS9-2蛋白减少同步发生，这些变化对纹状体神经元的神经生理功能和运动控制产生直接负面影响。研究人员通过实验提升RGS9-2水平，成功恢复DRD2受体水平及其正常功能，从而纠正多巴胺失衡。该研究为DYT1型肌张力障碍中多巴胺信号的作用提供新认知，并提示RGS9-2蛋白可能是肌张力障碍的重要治疗靶点。
从零起步
当前用于治疗肌张力障碍的口服药物均属超说明书用药（off-label），即美国食品药品监督管理局（FDA）未批准其用于该适应症，医生仅能依据临床经验处方。目前尚无专门设计开发的肌张力障碍口服药物。然而，麻省理工学院托马斯·施瓦茨（Thomas Schwartz, PhD）的研究有望为定制化药物铺平道路。
数年前，施瓦茨博士获DMRF研究资助，着手解决肌张力障碍研究中最紧迫的挑战之一：解析TorsinA蛋白结构。该蛋白因基因变异功能失调可引发DYT1型肌张力障碍。蛋白质功能由其结构决定，因此阐明TorsinA结构对理解其细胞作用及功能异常机制至关重要。通过精密的X射线晶体学技术，施瓦茨成功解析了正常与突变型TorsinA结构——这是从源头矫正肌张力障碍的关键基础步骤。他发现致病突变仅引起蛋白表面细微改变，可通过合适药物修复。此前施瓦茨已证实TorsinA需LAP1和LULL1等辅助蛋白激活才能发挥功能，这为药物调控开辟了新途径。
施瓦茨近期获得美国国防部（DOD）大额资助，将在DMRF支持的研究基础上筛选作用于TorsinA的潜在药物。此项工作代表肌张力障碍治疗迈向真正创新疗法的最新进展。
后续行动
“这些项目虽属真正的药物发现尝试，但必然拓展我们对肌张力障碍的基础认知——而这恰是企业极少涉足的领域，”泰勒博士指出。持续探究肌张力障碍的根本病因，对确定药物靶点及未来治疗方向至关重要。
泰勒博士补充道：“当务之急是促进研究者间的信息交流与协作。共享信息并组织更频繁的会议，必将加速知识获取进程并审慎推进药物开发。DMRF可在该领域发挥关键作用。”
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